研究人员发现了一种与罕见内分泌肿瘤发展有关的新基因

副神经节瘤和嗜铬细胞瘤是非常罕见的神经内分泌肿瘤，全世界每百万居民中只有3至8例。它们也是最易遗传的肿瘤类型。一般来说，癌症只有5%到10%是遗传的，而副神经节瘤有35%到40%是遗传的。

众所周知，这些肿瘤中的许多是由各种基因突变引起的基因参与克雷布斯循环，即细胞呼吸和获取能量的过程。现在，来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)遗传内分泌癌小组的研究人员发现，参与这一循环的另一种基因DLST在发生突变时引发了这种疾病。除了未来的治疗意义之外，这一发现还可以揭示更多易患这些肿瘤的家庭，这些家庭可以从预防、早期发现和监测项目中受益。这篇论文发表在美国人类遗传学杂志。

副神经节瘤是神经系统中分布在头部、颈部、胸部和腹部的细胞群——副神经节的肿瘤。嗜铬细胞瘤是在肾上腺中发现的副神经节瘤。“我们这些研究这些肿瘤的人将它们归类为同一种疾病，”CNIO遗传内分泌癌症小组的研究员、该论文的主要作者Alberto Cascón说。

症状是非特异性的，包括高血压例如，头痛、大量出汗、身体不稳定和极度苍白，因此患者在接受治疗之前经常要经过许多专家的检查正确的诊断这通常是由内分泌学家利用成像技术或检测尿液或血液中高水平的儿茶酚胺(肾上腺产生的激素)做出的。

细胞呼吸缺陷

这些癌症中大约有一半是由参与克雷布斯循环的基因突变引起的。这个循环是细胞的基本代谢途径，也是细胞呼吸的一个阶段，通过这个阶段细胞获得能量。这一过程对生命至关重要，包括由相对较少的基因产生的酶进行的一系列化学反应。其中一些基因的突变可引起副神经节瘤和嗜铬细胞瘤。

“在我们的研究中，我们从克雷布斯循环与疾病直接相关的前提开始，”Cascón解释说。“所以我们决定对参与这个循环的所有基因进行测序，看看我们是否能发现任何新的原因副神经节瘤/嗜铬细胞瘤，我们以前不知道。”

调查发现，8名非相关患者出现了DLST基因突变，其中4名患者的特定突变被证明直接影响疾病的发展。“这是该基因第一次被联系起来癌症“这种基因已经被纳入早期发现疾病的诊断小组。

周期基因的突变往往是生发性的，这意味着它们是从病人的父母那里遗传下来的，所以他们所有的细胞都有突变。这也意味着克雷布斯循环在这些患者的所有细胞中都有功能缺陷。当肿瘤通过手术切除后，患者需要密切的临床监测，因为他们一生中很有可能会发展出更多的肿瘤。

家庭监控的重要性

手术是副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的主要治疗方法，并辅以适当的临床监测。

CNIO遗传内分泌癌组组长、罕见病生物医学网络研究中心(CIBERER) U706组组长Mercedes Robledo解释说:“除了手术，目前还没有得到欧美机构批准的治疗方法。”“因此，为了能够寻找治疗方法，发现与该疾病有关的所有基因和分子途径非常重要。一旦这项工作完成，我们的任务就是确定哪些患者在哪些基因上发生了突变，并可能从未来开发的特定治疗中受益。”此外，已经被批准用于其他疾病的治疗方法很可能在这种情况下有效。“但因为它们是如此罕见的疾病，首先你必须非常仔细地对患者进行分类，然后再看看是否已经有适合他们的治疗方法。此外，我们工作的一个基本部分是确保我们所有的临床数据保持最新，以了解作为新基因突变的携带者是否也意味着患其他肿瘤的风险增加。”

暂且把治疗方法放在一边，记住这些肿瘤是最具遗传性的癌症类型，新基因的鉴定在为发现突变的患者的整个家庭提供诊断方面是非常宝贵的。这是及时发现肿瘤的唯一方法。因此，由Robledo领导的小组自1996年以来一直在收集西班牙患者的大型登记处，以研究这些疾病，其中包括大约800名索引患者(家庭和个案之间)，这是我国目前最大的该疾病患者样本登记处。此外，该团队已成为其基因诊断的参考，不仅在西班牙，而且在国际上:“我们收到来自德国、意大利……但也有来自欧洲以外的人，比如美国或加拿大，”罗布莱多指出。

“一旦在一个人身上检测到这些突变中的一种，因为它很可能存在于家庭的另一个成员身上，整个家庭研究的过程就开始了，”CNIO家族性癌症临床部门的负责人米格尔·乌里奥斯特解释说，该部门自2001年以来已经为近6000名家族癌症患者提供了遗传咨询。“有两个因素需要记住:一方面是外显率，也就是说，知道携带突变基因的人患这种疾病的比例;另一方面，如果有发展成另一种类型的风险肿瘤。就DLST而言，由于这是第一次将其与癌症联系起来，因此这些数据尚不清楚。”

另一个尚未解决的谜团是，为什么DLST在该疾病中的表现与其他克雷布斯循环基因不同。一般来说，是百分之二十病人伴嗜铬细胞瘤或副神经节瘤会发展为转移性疾病。在这个周期中发生突变的患者发生转移的风险增加，因为这样突变引起许多其他基因表达的改变，包括一些与入侵过程有关的基因。然而，DLST没有表现出这种行为。

为了解决这些和其他尚未解决的问题，将需要进行进一步的研究。Mercedes Robledo说:“我们将向ENS@T欧洲肾上腺肿瘤研究网络提出建议，在全球范围内研究该基因。”她领导副神经节瘤/嗜铬细胞瘤工作组，这是该网络的一部分。