SHANK3:好的,坏的和希望

一些神经精神疾病可能归结为脑细胞如何彼此通信。这可以受到很多因素的影响,包括有过多或过少的蛋白质功能synapse-the点的两个大脑细胞之间的沟通。SHANK3是这些蛋白质之一。在他们的实验室,科学家Huda Zoghbi博士,博士吉米l . Holder jr .)和他们的同事都进行了广泛的研究SHANK3,他们和其他实验室发现了什么是好的,坏的和充满希望的蛋白质。

缺点:在神经疾病SHANK3的结果太少

“SHANK3基因位于染色体22的提示,特别是在该地区22个问题。我们继承两个染色体22 s,我们从我们的母亲,另一个父亲。当一段22个问题区域,包括SHANK3不见了的两个染色体22或出现某些SHANK3突变时,结果是Phelan-McDermid综合症”,霍尔德说,儿科助理教授,神经学和发育神经科学贝勒医学院。bob电竞“人失踪SHANK3基因的两个副本数量的一半SHANK3蛋白质存在于没有条件的人。”

“SHANK3突触蛋白的座位。把它作为一个平台,很多其他蛋白质可以停靠,互动和影响神经元的突触,Zoghbi说,他是分子和人类遗传学教授和儿科神经科学贝勒和主任简和丹邓肯神经研究所德克萨斯儿童医院。bob电竞

“有一半的蛋白质是一个平台的其他蛋白质会影响突触是如何工作的。结果是个体呈现不同程度的智力障碍,推迟或缺席的演讲中,自闭症谱系障碍的症状,低肌肉张力和动障碍和癫痫,”持有人说,他也是一个成员的简和丹邓肯神经研究所。

正如预期的那样,失去Shank3阻断小鼠模型突触传递。这些突触中断会导致不正常的行为,包括改变社会互动、运动协调赤字和重复的行为。

有多个停靠站点的蛋白质,Shank3参与许多细胞通路,据报道已被中断当Shank3迷失在动物模型。但是,个人对接网站和细胞通路独立调节不同的症状?

“回答这个问题会影响治疗的发展,“Zoghbi说。“如果每个模块或对接网站Shank3独立控制症状的一个子集,然后纠正一个细胞通路最有可能不会充分纠正所有的症状。”

模块化的回答这个问题,研究人员开发了一个小鼠模型携带的一个变体Shank3-S685I-that模仿自闭症个体中发现的一个变体。SHANK3的个人有两个副本,但在其中一个,多个停靠站点的一个残留S685故障是由于单个氨基酸的变化,不能与相应的对接互动蛋白质。

老鼠携带S685I不在场的所有症状观察小鼠缺乏整个Shank3的副本。相反,S685I动物显示增加了社会主导地位和社会培养,但没有汽车缺陷、焦虑或自我打扮异常行为,这表明这些症状是由交互与其他对接与Shank3相关网站也和细胞通路。

“这一发现促使我们提出一种新颖的战略来恢复Shank3活动,”Holder说。“我们假设,而不是恢复个体细胞通路的下游Shank3,恢复正常数量的Shank3蛋白在小鼠体内缺乏一份蛋白质的基因可能恢复完整的活动,减少或消除一些症状。”

优点:激酶调节SHANK3的稳定性

Zoghbi持有人,以及他们的同事着手确定一个策略来增加Shank3蛋白质的数量,减少一半的缺乏第二份基因Phelan-McDermid综合症。新的突破,他们观察细胞机制,调节Shank3稳定、关注人类激酶组、完整的基因组中编码的蛋白激酶。

“我们看了蛋白质kinases-enzymes,添加磷酸基蛋白质因为我们发现Shank3与磷酸基广泛标记。此外,我们知道添加磷酸基的蛋白质是一种常见的方式来调节其稳定性和激酶活动本身可以监管与某些小分子,”Holder说。

研究人员发现了一个潜在的激酶调节Shank3稳定,包括一些破坏,例如ERK2。ERK2是第一个激酶被直接添加磷酸基Shank3促进其降解。

他们还发现,基因删除ERK2或抑制激酶活性的药物增加了Shank3基因丰度在小鼠模型。

希望:调节SHANK3丰度可能提供新疗法

先前的结果鼓励研究人员进行进一步的研究,以便更好地理解如何完全正常化Shank3丰富。

“通过操纵ERK2我们能够部分恢复Shank3丰富,“Zoghbi说。“我们认为,有必要确定额外的监管机构Shank3稳定实现全额返还。这可能会导致潜在的治疗形式的鸡尾酒的监管机构促进SHANK3提高到正常水平。”

Shank3稳定的基因筛查的监管机构的方法也可以应用到识别监管机构对其他dose-sensitive基因在其他条件和可能导致新的治疗策略。

“总的来说,这些研究表明研究的价值小的基因变化的后果,如单一氨基酸突变S685l变化量,获得新疗法的新视角,”Holder说。

“也许这就是为什么许多精神疾病挑战来解决。也许他们不是一整个基因造成的全损,Zoghbi但由小型个体基因的变化,”说。”对于人类S685l SHANK3变体,一个氨基酸的变化造成的错义突变影响突触的10 - 20%,但这足以破坏神经元沟通。”

”通常是不确定的基因变化,如错义变异在一个基因是重要的。这是一个战略评估功能,”Holder说。

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