Adavosertib速度癌症细胞有丝分裂灾难的墙
癌细胞就像赛车,超速行驶的过程中细胞的复制。但它必须停止G2M细胞周期检查点,一族叫Wee1检查员检查它与完整的DNA可以继续破坏细胞,而细胞受损DNA必须留下来修理。等待值得然仍曲线之前,除了G2M检查点,细胞受损DNA爆炸靠墙的“有丝分裂灾难。”But the thing is, we want cancer cells to explode; we would rather they speed through the G2M checkpoint without a Wee1 inspection and hit the wall of mitotic catastrophe.
科罗拉多大学癌症中心的一项研究发表在美国癌症研究协会(AACR)年会2019建议来确保癌症细胞与受损DNA飞过G2M厄运:眼罩比赛检查员。通过抑制Wee1的行动,癌症细胞吹穿过G2M受损的DNA有丝分裂检查点和注定失败的灾难。
Wee1抑制剂adavosertib使用在许多先前的和正在进行的临床试验。然而,药物的有效性总体承诺,但并不完美。当前研究的目的是为了测试药物结合adavosertib可能放大效果。具体来说,针对胰腺癌研究希望找到新的组合,进行预后的5年存活率不到7%。
“格兰特集中的方式是利用药物的名单NCI癌症治疗的评估项目(CTEP)和找出药物可能对胰腺肿瘤与adavosertib共同努力,”托德·皮特说,博士,研究员铜癌症中心和铜医学院的助理研究教授医学肿瘤学部门。
更广泛地说,皮特实验室工作的前沿与癌症的发展战略,即操纵细胞修复受损DNA的能力。通常,修复DNA损伤修复基因突变可能导致癌症。换句话说,“DNA损伤修复通常是一件好事,”皮特说。但当被修复的细胞癌细胞,“好”的结果从修复切换到破坏。
皮特和他的同事包括研究第一作者莎拉•哈特曼女士,最终测试以下药物/组合:adavosertib,伊立替康,navitoclax,卡培他滨,adavosertib +伊立替康或adavosertib + navitoclax adavosertib +卡培他滨。使用细胞培养来确定最佳剂量后,研究人员测试了这些药物和药物组合PDX模型胰腺癌这张图展示,人类肿瘤生长在老鼠。
最成功的组合与伊立替康,adavosertib navitoclax或卡培他滨。
“Wee1抑制剂和navitoclax重叠的毒性,所以我们不相信组合将临床前进。但是伊立替康和卡培他滨组合可以前进,”皮特说。
事实上,该集团最近提交了一份意向书开始临床试验的组合与卡培他滨adavosertib。“总是会有一些Wee1抑制剂的毒性,但卡培他滨非常良好的耐受性,因此我们认为adavosertib卡培他滨将是一个良好的组合,”皮特说。
