2019年4月23日

ORAI1基因突变导致细胞缺钙，导致牙釉质受损

由纽约大学牙科学院的研究人员领导的一项研究发现，ORAI1基因的突变——在人类患者和小鼠身上进行了研究——导致牙釉质细胞中钙的损失，导致牙釉质矿化缺陷。

这项研究发表于4月23日科学的信号，鉴定出ORAI1为的显性蛋白钙流入揭示了钙流入影响牙釉质细胞功能和牙釉质形成的机制。

钙对许多细胞功能都至关重要，包括使牙齿和骨骼矿化。钙通过ORAI蛋白进入细胞，ORAI蛋白在细胞质膜上形成孔隙，激活时使钙流入细胞。

“我们之前的研究表明，钙流入或钙运输的调节不足会导致牙釉质畸形，”纽约大学牙科学院基础科学和颅面生物学副教授、该研究的资深作者罗德里戈·拉克鲁兹博士说。“尽管有了这些知识，但对于牙釉质细胞与钙信号的作用有关的生物学仍然知之甚少。”

研究表明，包括ORAI(编码ORAI蛋白质)在内的几种基因与牙釉质的形成有关。珐琅——牙齿坚硬的外层——首先形成一种柔软的凝胶状基质。然后，ORAI蛋白帮助形成珐琅的细胞矿化。

人类ORAI1基因突变会导致免疫功能障碍和免疫疾病，但ORAI1基因突变的人突变他们的牙釉质也有缺陷。在这项研究中，研究人员调查了一位具有复杂病史的患者，包括联合免疫缺陷症和ORAI1基因突变。在整个童年时期，病人的牙釉质都有缺陷，导致严重的蛀牙和相关的牙脓肿。根据他的临床表现，研究人员得出结论，ORAI1突变可能是导致釉质矿化缺陷的原因。

由于缺乏ORAI1突变患者的牙齿样本，Lacruz和他的同事随后开发了小鼠模型，通过观察牙釉质和检查其对牙釉质细胞内环境的影响，来研究ORAI蛋白在牙釉质形成中的作用。

研究人员研究了ORAI蛋白质家族(ORAI1, ORAI2和ORAI3)和相应基因的基因突变，以研究钙由这些蛋白质调节的机制。当小鼠的ORAI1基因发生突变，因此缺乏ORAI1蛋白质进入牙釉质细胞的钙显著减少(约50%)，牙釉质异常，包括外釉质层出现裂缝。相比之下，ORAI2突变和ORAI2缺乏的小鼠在牙釉质细胞中钙含量增加了约30%，这并没有导致明显的牙釉质缺陷。这表明，ORAI1是调节钙流入珐琅质细胞的主要通道。

为了更好地了解钙的流入——反过来，钙的缺乏——如何改变釉质细胞的功能，研究人员检查了缺乏ORAI1的细胞的活性。他们发现，orai1缺陷细胞中的钙失调在多个层面上影响其功能，包括线粒体呼吸增加和随后氧化还原平衡的变化。在活性氧可能对细胞有害，为了在细胞内环境中保护蛋白质，一种叫做s -谷胱甘肽化的机制被促进。