抑制HDAC可以对抗黑色素瘤患者对抗pd -1治疗的耐药性

根据在2019年3月29日至4月3日举行的AACR年会上提交的ENCORE 601 Ib/II期临床试验结果，实验性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂恩替诺他与抗pd -1治疗性派姆单抗(Keytruda)联合使用的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在既往抗pd -1治疗进展的黑色素瘤患者中出现了临床反应。

而一大群病人虽然从检查点抑制剂治疗中获益，但许多人仍然对这些疗法产生耐药性，”马萨诸塞州总医院癌症中心血液学和肿瘤学助理教授瑞安·沙利文医学博士说。“包括这项试验在内的许多研究正在努力确定关键的免疫治疗组合，以克服对检查点封锁免疫治疗的耐药性。”

HDAC抑制剂可以调节免疫系统通过抑制监管细胞Sullivan解释说，通过增加癌细胞上的抗原表达，这两种机制可能抵消对检查点抑制的抵抗。他补充说:“在对检查点封锁免疫治疗产生耐药性的肿瘤的抗pd -1治疗中加入HDAC抑制，可能会导致免疫系统对肿瘤的重新识别，并下调肿瘤微环境中的免疫抑制因子，从而提高抗pd -1治疗的疗效。”

二期ENCORE 601试验的目的是评估恩替诺他和派姆单抗在非小细胞肺癌、黑色素瘤和失配修复能力强的结直肠癌患者中的有效性。本研究报告了在抗pd -1免疫治疗期间或之后发生进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

在这项单臂试验中，患者每周接受一次5mg的恩替诺他治疗，每三周同时接受200mg的派姆单抗治疗，直到疾病进展。研究的主要终点是irRECIST测量的客观应答率(ORR)。

截至数据截止(2019年1月)，共有53名患者参加了该试验。既往抗pd -1治疗的中位持续时间为4.9个月;66%的患者在先前的抗pd -1治疗和研究入组期间没有进行介入治疗。70%的患者曾接受过伊匹单抗(Yervoy)治疗，23%的患者曾接受过BRAF/MEK抑制剂治疗。

在53例可评估患者中，9例在组合治疗后部分缓解，1例完全缓解，ORR为19%。在数据截止时，应答的中位数持续时间为12.5个月;5例患者持续有反应。

Sullivan说:“我们的研究结果表明，对于PD-1抑制剂治疗期间没有反应或进展的患者来说，这种组合可能是一种积极的治疗方案。”“关键的下一步将是确定一种生物标志物，以更好地确定哪些患者对这种治疗有反应。”

Sullivan指出，在先前的抗pd -1治疗和试验登记之间的长时间延迟和/或介入治疗可能有影响治疗反应，代表了研究的一个关键限制。

---

---