锂能增强患有罕见肌肉萎缩症的老鼠的肌肉力量

对于患有一种罕见的肌肉萎缩症的人来说，从椅子上站起来、爬楼梯、梳头——这些都是一场斗争，这种疾病会导致肩膀和臀部逐渐无力。随着时间的推移，许多这样的人失去了走路或将手臂举过头顶的能力。

这种形式的疾病被称为肢体束带肌肉萎缩症-影响全国数千人。像其他罕见疾病一样，它往往不会引起研究人员和资助机构的太多关注，因此开发治疗方法的进展缓慢。但是，圣路易斯华盛顿大学医学院的一个研究小组在2012年发现了这种疾病的一种亚型，并表明锂可以改善这种疾病肌肉患有这种形式的肌肉萎缩症的老鼠的大小和力量。研究结果发表在4月18日的《科学》杂志上神经遗传学可能会产生一种治疗致残的药物。

资深作者C. Chris Weihl，医学博士，神经学教授，在该大学的神经肌肉疾病中心治疗肌肉萎缩症患者，他说:“对于肢体带状肌萎缩症患者没有药物可用，所以我们非常兴奋有一个很好的治疗目标和潜在的治疗方法。”“这是一个了不起的项目。这一切都始于我们诊断出一位原因不明的肌肉萎缩症患者。然后，基因测序帮助我们确定了一种新的亚型，我们已经能够把它一直带到一种可能的治疗方法中。”

肢体带状肌萎缩症可以由十几种不同基因中的任何一种变异引起。几年前，Weihl和他的同事——包括神经学家Robert Baloh, MD, Ph.D.和Matthew Harms, MD——确定了两个家庭，其中几个成员有症状，但没有已知的遗传变异。通过分析两个家族中受影响和未受影响的成员的DNA，研究人员发现，dnajb6基因的变异是导致他们肌肉无力的原因。

虽然研究人员发现了有缺陷的基因，但目前还不清楚为什么该基因的改变会导致人们的肌肉萎缩。为了找到答案，威尔和共同第一作者安德鲁·芬德利医学博士(神经病学临床研究员)以及罗西奥·本戈切亚·伊巴切塔博士(工作人员科学家)将该基因完全切除，希望看到当该基因缺失时更多的肌肉损失。

他们发现了相反的情况:没有DNAJB6，肌肉纤维的大小增长到正常的三倍。

当德鲁给我看这些巨大的肌肉纤维我就是不明白，”威尔说。但德鲁指出，我们走在正确的道路上，但可能走错了方向。这条通路中的某些东西对肌肉生长很重要。”

研究人员再次尝试，这次使用的是Weihl及其同事在2015年设计的转基因小鼠。这些老鼠携带了与病人相同的基因变异，并且和病人一样，它们也出现了进展肌肉无力在成年。利用这些小鼠的肌肉，研究人员发现疾病变异过度激活了一种抑制肌肉生长的蛋白质。此外，用氯化锂抑制这种叫做gsk3 β的蛋白质可以提高老鼠的力量和肌肉质量。

芬德利说:“在治疗之前，突变小鼠的力量大约是正常小鼠的五分之一。”经过一个月的治疗，它们的症状改善到了正常小鼠的75%。这是一个很大的飞跃。”

氯化锂曾作为食盐出售，但在1949年被下架，因为医生们意识到，在食物中大量喷洒氯化锂可能会致命。但其他形式的锂，如碳酸锂和柠檬酸锂，被用来治疗一些精神疾病，所以有可能找到一种安全的锂来治疗罕见的肌肉萎缩症。

“我不希望人们出去拿无水氯化锂芬德利说。“我们已经证明这种蛋白质是一种很有希望的治疗靶点，但还需要做更多的工作。”

在任何靶向蛋白质的化合物在人体中进行测试之前，需要更好地了解肢带肌营养不良症。这种疾病非常罕见，医生们还没有确定不同的人失去力量的速度有多快，以及不同基因变异引起的疾病在不同的人身上的病程有何不同。

“我们正处在一个治疗发展速度超过我们对这种疾病自然史理解的阶段，”Weihl说。“我们有一个治疗目标，但我们并不完全了解患者在不接受治疗时是如何进展的。我们需要了解尽可能多的患有这种罕见疾病的人，这样当我们开始测试一种研究性药物时，我们可以确信它正在改变这种疾病的进程。”

威尔、芬德利和美国和英国的同事们正计划对由任何基因变异引起的肢体带状肌肉萎缩症患者进行研究。这项研究将绘制出这些人的疾病进展图，为即将到来的治疗试验做准备。参与者将每年去一次神经肌肉诊所，接受功能评估，比如定时爬楼梯，并填写问卷，评估他们执行日常生活任务的能力。