DNA修复系统的丧失在许多癌症类型中创造了独特的脆弱性

通过调整一种或多种其他基因的活性，癌细胞适应潜在的致命突变和其他分子故障，在过程中依赖于这些基因的生存和生长。由此产生的遗传依赖性可以为开发新的精密引导药物或其他癌症治疗策略提供目标。

报告在自然由麻省理工学院、哈佛大学博德研究所(Broad Institute of MIT)和丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)癌症依赖图谱(Cancer Dependency Map, DepMap)项目成员领导的研究人员，描述了结肠、胃、子宫内膜和卵巢的一个大群体共有的这种脆弱性癌症细胞系。研究中的WRN基因从这项工作中成为一个有吸引力的新药开发靶点。

具有这种WRN依赖性的细胞系都具有一种称为微卫星不稳定性(MSI)的遗传特征。这种易发生猖獗突变的倾向只在癌细胞这是由于一种修复受损DNA(一种机制被称为不匹配修复）。大约15％的结肠癌，22％的胃癌，子宫内膜癌的20％至30％，每年诊断的12％的卵巢癌缺乏不匹配的修复并承担MSI的标志。

“我们希望我们的工作将鼓励为MSI肿瘤的WRN抑制剂的发展，”广泛的，世卫组织的共同高级提交人和Depmap副主任Francisca Vazquez表示，他和德纳的共同作者edmond Chan，广泛，广阔的助理成员和达纳弗伯胃肠肿瘤学家亚当贝斯的法国和筑坂散，领导了这项研究。

跟踪不稳定

医生可以使用检查点抑制剂（帮助免疫系统攻击肿瘤细胞的疗法）治疗大约一半的癌症。研究团队寻求解决剩下的一半的方法，想知道导致MSI的不匹配修复活动是否可能促进肿瘤细胞内的独特遗传依赖性。

“虽然对MSI癌症的免疫疗法有正确巨大的热情，但这些药物没有解决问题，”贝斯说。“对于那些未能应对免疫疗法的人来说，新药仍然存在真正需要的，这是由于毒性因毒性而阻止这些药物。”

该团队转向两个基因组级依赖性数据集：来自Depmap项目的CRISPR-CAS9基因敲除数据集，并由项目驱动器产生的RNA干扰（RNAi）基因沉默集合（诺华生物医学研究所的一项倡议）。bob88体育平台登录通过在癌细胞系中分别破坏或沉默数千个基因并测量对细胞存活的产生影响来产生两种数据集。

在Depmap的数据集和383中包含的517条癌细胞系中，该团队鉴定为51分，分类为MSI，主要代表上述四种MSI-Prone肿瘤类型。基于他们的CRISPR和RNAi屏幕，团队发现73％的MSI线依赖于WRN。相比之下，WRN损失对非MSI癌细胞系影响效果。

“这项研究是一例的一个例子，综合我们对癌症的基本了解癌症的基本理解，允许我们在系统地灭活癌症模型中的基因可以导致令人难以识别令人兴奋的治疗假设，”低音指出。

该团队发现他们的细胞线调查结果发现，通过沉默WRN的表达，它们也可能会显着减缓小鼠中MSI癌症的生长。它们还确认了MSI结肠癌的患者衍生的有机体模型中的WRN依赖性。

在一个互补文件中也发表了自然，由英国Wellcome Sanger研究所的研究人员领导的团队进行了类似的依赖性绘图实验，也发现在MSI癌细胞系中对WRN有很强的依赖性，进一步支持WRN作为一种有前途的药物靶点。生物技术公司Ideaya也利用DepMap数据启动了在MSI癌症中WRN的研究已报告数据验证DepMap团队的结果．

稳定性可能性

WRN编码一种解旋酶，这种酶通过解开和解压缩基因组的双螺旋，帮助细胞复制或读取DNA。为什么失去错配修复的癌细胞会依赖WRN还不清楚。单是失配修复的缺失似乎也不足以导致癌细胞依赖WRN。当研究小组在MSI癌细胞中重新激活这一机制时，它们对WRN的依赖性降低了，但并没有完全失去依赖性。

目前没有药物直接攻击WRN的Helicase，尽管它应该是一个有吸引力的目标。健康，遗传稳定的细胞能够非常容易地承受其损失，表明阻断酶的药物应主要撞击癌细胞依赖于WRN并留下正常细胞相对较小。虽然WRN的遗传性丧失会导致一种叫做维尔纳综合症的疾病，但症状需要几十年才会出现。这表明在癌症治疗时间尺度上干扰WRN是可行的。

此外，团队指出，MSI签名（可以使用临床中已有的测试评估）可以作为可能易受这种药物群体的有效生物标志物。

“原则上，对WRN的依赖应该是有目标的，”Vazquez说。“它的蛋白质产品具有酶活性和小分子可以结合的位点。瞄准它并不是一件小事，我们需要研究是否有可能开发出针对它的抑制剂，从而让类似的酶不受影响，但这应该是可能的。

“我们希望这些发现将引发其他学术和药物发现团队的兴奋，并且我们可以帮助推进将有所作为患者的治疗方法，”她继续。“更广泛地，这些发现

说明了如何癌症依赖图可以帮助确定治疗靶点，加速癌症精准治疗的发展。”

一个国际努力

绘制癌症的依赖性是广泛研究所和桑格研究所的国际努力。研究人员旨在弥合基因组测序和向许多癌症患者提供精密药物之间存在的平移差距。对癌症的生存至关重要的基因代表依赖性：脆弱性可能是设计新疗法或重新施加现有疗法的目标。映射这些依赖性对于使精密癌症医学成为现实至关重要。

在广泛的广播中，DEPMAP项目将研究人员从癌症计划的项目Achilles和癌症数据科学团队中，该研究所的遗传扰动平台，以及其他广泛的小组一起使用基因组RNAi和CRISPR的数百种癌细胞系来系统地识别遗传依赖性基于屏幕。就在过去的18个月内，研究人员使用了Depmap数据来：

• 确认神经母细胞瘤的新药开发机会(一种侵袭性的儿童神经肿瘤)
• 揭示关键依赖性恶性rhabdoid肿瘤， 肯定肺癌， 和Chordomas（一个罕见的骨肿瘤系列）
• 收集新见解蛋白质复杂网络在癌细胞中的功能

“DepMap已经积极开发网站门户网站让其他人能够利用这些数据，”Bass说。“这些免费的工具使学术和工业癌症研究人员能够更快地在依赖WRN等发现方面取得进展。”

“我们需要学习如何从肿瘤中读取分子信息，从而知道哪种治疗方法对特定的患者有效，”Broad首席科学办公室和癌症项目主任Todd Golub说。“我们现在可以在某些情况下这样做，但对大多数患者来说仍然不可能。癌症依赖地图就是为了让这成为可能。”

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