你的黑色素瘤热到可以进行免疫治疗了吗?

黑素瘤往往是“热”或“冷”的——如果它们是热的，免疫疗法就会像灯塔一样点亮黑素瘤，让免疫系统消灭它们;但40% - 50%的黑素瘤是冷的，免疫系统无法发现它们，而患冷性肿瘤的患者往往从免疫疗法中获益甚微。问题是不可能区分热黑素瘤和冷黑素瘤——解决办法是进行免疫治疗并抱最好的希望，这往往会浪费时间和资源。现在，科罗拉多大学癌症中心在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上发表的一项研究确定了一种可能的方法来预测哪些黑色素瘤是热的和冷的:基因突变导致NF-kB信号通路过度激活的肿瘤对抗pd1免疫治疗的反应是不存在这些变化的肿瘤的三倍多。

科罗拉多大学癌症中心研究员、高级专业研究助理卡罗尔·阿马托(Carol Amato)说:“我想做更多的检查，但我们已经非常接近于确定高NF-kB是反应的预测因子。”

假设一个因素创造了一个“热点”肿瘤总的肿瘤突变负担——肿瘤所包含的突变总数——是否意味着更多的突变会在肿瘤和健康组织之间产生更多的差异，从而导致更大的可能性免疫系统将肿瘤组织视为外来物，并努力消除它。

然而，Amato和他的同事，包括医学博士William Robinson和第一作者Keith Wells医学博士，表明虽然整体的肿瘤突变负担可能会增加重要基因变化的机会，但免疫系统观察肿瘤组织的能力可能更依赖于具体的、重要的变化，而不是总体突变负担。

为了发现这些变化是什么，该小组利用了科罗拉多州皮肤癌生物储存库罗宾逊实验室在十年间收集的患者样本。

“基本上，几年前，我们决定对大约500个生物库进行全外显子组测序黑素瘤全部样品。在这个项目中，我们询问了这400名患者中有哪些人接受过免疫治疗，以及他们肿瘤的基因或基因组特征是否可以预测对治疗的反应。

在52例接受抗pd1免疫治疗的患者中，21例对治疗反应良好，31例获益甚微或无获益。应答良好的患者中，67%的患者与NF-kB信号通路相关的基因发生了改变，而在肿瘤对免疫治疗无应答的患者中，这一比例仅为19%。

“NF-kB是一个复杂的途径，有时是坏的，有时是好的。细胞环境可能不同于治疗环境，”Amato说。

她的意思是，一方面，过度活跃的NF-kB信号与许多癌症的发展有关(“有时是不好的”)。但另一方面，过度活跃的NF-kB信号也可能使免疫疗法更好地针对现有的癌症(“有时是好的”)。

阿马托说:“我们所表明的是，具有过度激活NF-kB的改变的癌症可能更好地受益于免疫治疗。”

确切地说，为什么会出现这种情况是复杂的，需要研究NFKBIE (NF-kB的负调控因子)中特定突变的NF-kB信号通路。这种突变G34E只在对免疫治疗有反应的肿瘤中发现，其作用类似于去除NF-kB的限制子，从而增加该途径的激活。然后，当被特别激活时，转录因子NF-kB能够进入细胞核在那里，它放大了CD83基因的表达。

“我们认为正是CD83增强了肿瘤对肿瘤的反应免疫疗法他解释说，CD83可能会在肿瘤细胞表面呈递抗原，使这些细胞更容易被免疫系统发现。

当该小组人为增加NFKBIE G34E突变时，他们看到了NF-kB信号的增加。这种活性与黑色素瘤中常见的许多基因改变无关，例如BRAF和NRAS突变．

阿马托说:“甚至除了肿瘤突变负担之外，这些特定的变化可以帮助医生预测哪些黑色素瘤患者对抗pd1免疫疗法有反应，哪些患者对抗pd1免疫疗法没有反应。”