通过改变大脑信号蛋白堆积影响社会行为

理研脑科学中心的科学家们(CBS)发现,当一个正常的细胞清除过程中断,老鼠开始行为方式类似人类的自闭症谱系障碍(ASD)的症状和精神分裂症。他们发现,失去正常的自噬,回收的过程中受损细胞组件(如蛋白质,影响脑细胞如何应对相互抑制信号,导致行为的变化。这错综复杂的信号通路可能是一个神经发育和神经精神疾病的新治疗目标。

像城市街道上没有垃圾收集,细胞可以窒息自噬不正常工作。的自噬的过程由mTOR生物信号通路控制。大于正常激活mTOR与一些神经系统疾病有关,和一些组件突变被发现在自闭症患者。研究人员从CBS因此模糊,异常蛋白质清理影响神经元是如何工作的,并可能导致下游精神病症状的表现。他们的研究中,4月10日发表在开放获取期刊科学的进步老鼠证实,社会行为赤字会导致崩溃的自噬和累积的蛋白质。

细胞自噬的开始,需要包含Atg7蛋白质编码的基因。研究人员使该基因敲除小鼠通过有选择地删除从两个细胞群,兴奋和抑制性中间神经元,已知故障的原因在许多神经发育和神经精神障碍。两组的老鼠显示重叠的行为异常,如增加焦虑和减少社会交往和嵌套。“自噬的损失在不同类型的神经元有同样的行为效果,这暗示一个共同的机制是在工作中,“Motomasa Tanaka说,资深作者和团队领导人,这里CBS。

在细胞“垃圾”,积累在细胞的影响,研究人员发现聚合的蛋白质GABARAPs组成,一组蛋白质,帮助主要抑制性神经递质受体GABA细胞表面。不仅有这些蛋白质积累,他们被扔进p62 +聚合,形成自噬被中断细胞。“认为自噬是回收仓库和p62绕着细胞的垃圾车,捡捡垃圾回收标签,”第一作者开尔文回族解释道。“当回收仓库经验关闭或降低产能,p62无处可把这个垃圾和它开始堆积在细胞内,导致重大问题。”

在这种情况下,主要的问题是神经元无法正常沟通:与GABA受体没有困GABARAPs运送到细胞表面和神经元变得活跃。研究小组还研究了事后人脑样本ASD患者的一个子集,观察相同的p62蛋白质聚合和增加。这一发现与先前的研究在ASD患者基因缺失和智力残疾,进一步引起中断自噬和蛋白质聚集在这些疾病的发病机制。

“这是第一个示范mTOR-autophagy和GABA信号之间的联系,”笔记回族。“这些过程的变化也出现在癌症和糖尿病,所以它是重要的临床检查是否我们已经发现的分子机制参与这些疾病也在这里。”Given the role of protein aggregation in neuronal and behavioral abnormalities, the research team views small molecules that can disrupt the harmful蛋白质聚合作为一个潜在的新型治疗因素在神经发育和神经精神障碍。

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