研究揭示了免疫细胞如何帮助肿瘤逃脱人体的防御

匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的一项新研究揭示了肿瘤是如何利用人体的免疫调节器来为自己谋福利的。今日出版于自然免疫学这一发现可用于开发下一代免疫疗法，以对抗各种癌症。

“而阻断抑制性细胞表面分子如PD1的癌症免疫治疗药物已经发生了革命性的变化癌症治疗在美国，只有大约20%的患者清除了他们的肿瘤，”资深作者达里奥·维纳利博士说，他是弗兰克·迪克森癌症免疫学主席，也是皮特医学院免疫学教授和副主席。“我们的发现揭示了一种以前未知的生物机制，揭示了促进抗肿瘤免疫的新治疗方法。”

Vignali和他的团队专注于免疫组细胞这种细胞被称为调节性T细胞(Tregs)，有助于维持免疫系统的微妙平衡。它们通过抑制免疫反应来做到这一点，使系统保持足够的敏感性来捕捉威胁，但又不至于敏感到导致自身免疫攻击正常细胞．为了实现这种控制，treg会释放一种叫做细胞因子的小蛋白质，这种蛋白质对细胞有不同的影响。

之前的研究，包括Vignali实验室的发现，已经表明肿瘤巧妙地利用肿瘤微环境中的treg来关闭杀手T细胞，并逃避人体的免疫防御。

在目前的研究中，第一作者Deepali Sawant博士(前博士后研究员)和Hiroshi Yano (Vignali实验室的现任研究生)以及团队的其他成员开始试图阐明Tregs是如何使用两种抑制细胞因子白细胞介素-10 (IL-10)和白细胞介素-35 (IL-35)来关闭杀伤T细胞的。

他们的第一个发现是，在小鼠和人类肿瘤中，treg群体既可以产生IL-10，也可以产生IL-35，但令人惊讶的是，它们不能同时产生IL-10和IL-35。“这是出乎意料的，因为我们预料到被激活的treg会使用所有可用的工具来抑制免疫反应。相反，他们似乎必须做出选择，只分泌一种抑制性细胞因子，”Vignali说，他也是UPMC Hillman癌症中心癌症免疫学和免疫治疗项目的联合负责人。

然后，研究小组用老鼠的癌症模型来证明，对肿瘤有效抑制免疫系统他们需要两种类型的Treg细胞——分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞。

“这就像煮拿铁一样;你需要咖啡和牛奶，”Vignali解释道。“两样都没有，你就喝不到拿铁!”

他们进一步研究发现，这些细胞因子共同作用，激活了一种名为BLIMP1的蛋白质，该蛋白质通过使杀手T细胞表达大量抑制细胞表面分子(如PD1、LAG3、TIM3和TIGIT)来有效地使杀手T细胞失效，这些分子抑制了杀手T细胞的检测和杀伤能力癌症细胞。

Vignali说，这一发现很重要，因为目前许多临床试验都集中在免疫疗法上，只阻断一到两个抑制蛋白，而这些抑制蛋白反过来会激活杀伤T细胞。但是开发阻断IL-10或IL-35的药物可以同时阻止许多抑制蛋白的表达，从而产生更大的效果。

作者还指出，由于针对treg的药物已经在临床试验中进行了测试，找到它们工作的精确机制可以为制造更有效的药物提供线索，或者帮助设计与目前可用的免疫疗法更好的组合，以提高治疗成功率。