先天性免疫传感器的新作用:抑制肝癌

德克萨斯大学西南分校的研究人员发现，人体先天免疫系统中对肠道微生物有反应的一种蛋白质可以抑制最常见的肝癌类型。

这项研究发表在今天的杂志上eLife，确定NLRP12，一种先天免疫传感器，具有保护作用的肝细胞癌(HCC)，一种致命的人类癌症与慢性炎症．HCC占80%以上肝根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据，癌症是全球癌症相关死亡的第三大原因，在美国是第九大原因。

NLRP12是nod样模式识别受体家族的一员，帮助身体感知细胞内的微生物和其他刺激，以多种方式调节先天免疫反应——身体抵御感染的第一道防线。这项最新的工作增加了越来越多的证据，将炎症和肝脏肿瘤的发展联系起来。

“在这项研究中，我们证明了NLRP12对肠道微生物有反应，并在抑制一种常见形式的肠道疾病中发挥关键作用肝癌德克萨斯大学西南分校病理学助理教授、该研究的通讯作者哈桑·扎基博士说。

HCC的主要危险因素包括乙型或丙型肝炎病毒感染、慢性酒精滥用和非酒精性脂肪性肝病，这种疾病随着肥胖在全球范围内不断增加。尽管这些条件诱发肝癌的确切机制尚不清楚，但肝脏炎症被认为是一个关键因素。

“我们的研究表明，NLRP12通过减少炎症和下调肿瘤进展过程中涉及的信号来抑制肝癌，”扎基博士说，他的实验室在小鼠和肝癌患者的人类细胞上进行了实验。

研究表明，与正常小鼠相比，在接触化学致癌物后，缺少Nlrp12(小鼠版)基因的小鼠表现出更高水平的炎症，并增加了肿瘤的发展。

为了理解为什么会发生这种情况，研究人员观察了有Nlrp12基因和没有Nlrp12基因的小鼠肿瘤细胞发出的信号。Zaki博士说，他们发现JNK (c-Jun N-terminal kinase, c-Jun N-terminal kinase)通路在缺乏Nlrp12的肝肿瘤中高度活跃。

他说，JNK途径可以被细菌细胞壁的一种叫做脂多糖(LPS)的成分激活。扎基博士解释说，排列在肠道内并帮助消化的“好”细菌和“坏”致病菌，如沙门氏菌或大肠杆菌，都可以释放LPS。

LPS可以通过血液从肠道转移到肝脏，并通过触发JNK和其他信号通路导致炎症。他说，这种转运在慢性炎症的肝脏中更为常见，比如肝炎或脂肪肝患者的肝脏。

该研究数据表明，NLRP12抑制由肠道微生物群和促癌信号引起的炎症，哈罗德C.西蒙斯综合癌症中心的成员扎基博士补充道。

为了证实肠道-肝脏炎症-癌症的假设，研究人员用抗生素治疗小鼠以降低肠道细菌的水平。“损耗肠道微生物群在没有Nlrp12的小鼠中，抗生素显著降低了肿瘤生长，”扎基博士说。“这项研究表明，NLRP12可能是一个潜在的治疗靶点。这也表明，找到一种方法，结合目前的免疫检查点封锁疗法，增加肝脏中的NLRP12，可能会改善肝癌的治疗。”

免疫检查点封锁是一种通过免疫反应帮助身体杀死癌细胞的新策略。当这种策略起作用时，它是非常有效的，但它往往是无效的，这促使研究人员寻找改进它的方法。

Zaki博士说，他的团队现在正在进一步探索NLRP12调节JNK通路的精确机制。

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