合成肽可以抑制阿尔茨海默病的毒性和蛋白质聚集
阿尔茨海默症是一种聚集性疾病。人脑中的神经元会产生一种叫做β淀粉样蛋白的蛋白质。这种蛋白质本身被称为β淀粉样蛋白单体，为神经元执行重要任务。但在阿尔茨海默症患者的大脑中，β淀粉样蛋白单体已经放弃了它们的作用，并结合在了一起。首先，它们形成寡聚体——由多达12个蛋白质组成的小团块——然后形成较长的链，最后形成称为斑块的大沉积。多年来，科学家们认为这些斑块引发了阿尔茨海默病特有的认知障碍。但最新的研究表明，淀粉样蛋白β的小聚集体是这种疾病的有毒成分。
现在，由华盛顿大学的研究人员领导的一个团队已经开发出合成肽它能靶向并抑制那些细小的有毒物质。正如他们在4月15日那周发表的一篇论文中所报道的美国国家科学院院刊他们合成的肽被设计成一种被称为阿尔法薄片的结构，可以阻断β淀粉样蛋白在低聚物形成的早期和最具毒性的阶段聚集。
研究小组表明，合成的α片的阻断活性降低了培养的人类神经细胞中淀粉样蛋白引发的毒性，并抑制了阿尔茨海默症实验室动物模型中的淀粉样蛋白-低聚物。这些发现为越来越多的共识提供了证据，即淀粉样蛋白-寡聚体(而不是斑块)是阿尔茨海默症背后的有毒物质。通讯作者瓦莱丽·达格特(Valerie Daggett)是华盛顿大学的生物工程教授，也是华盛顿大学分子工程与科学研究所的教员。她说，研究结果还表明，合成α片可以成为清除人体中有毒低聚物的治疗基础。
Daggett说:“这是针对由有毒低聚物形成的淀粉样蛋白的特定结构。”“我们在这里展示的是，我们可以设计和构建具有互补结构的合成α片，以抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性，同时保持生物活性单体完整。”
细胞蛋白质具有许多不同的三维结构，通常首先折叠成特定类型的基本形状。alpha表是一种非标准的蛋白质结构，由Daggett的团队通过计算模拟发现。该研究团队此前已经表明α片与β淀粉样蛋白的聚集有关。这些和相关的发现表明，在自然界中，当蛋白质折叠错误并以破坏细胞功能的方式相互作用，导致所谓的“蛋白质错误折叠”疾病，如阿尔茨海默症时，阿尔法表蛋白可能只在极少数情况下出现。
在这篇新论文中，Daggett和她的团队提供了证据，证明β淀粉样蛋白寡聚物在聚集成更长的链和斑块时形成α片结构。关键是，该团队合成的阿尔法薄片实际上可以通过特定的结合和中和有毒的低聚物来阻止这种聚集。
使用新颖和传统的光谱技术，Daggett的团队在人类神经细胞系中观察了淀粉样β簇发展的各个阶段，从单体到6 -和12蛋白寡聚体一直到斑块。研究人员证实，低聚物阶段对神经元的毒性最大，这与没有患阿尔茨海默症的人的大脑中淀粉样蛋白斑块的临床报告一致。
达格特说:“β淀粉样蛋白肯定在阿尔茨海默病中起着主要作用，但尽管历史上人们的注意力一直集中在斑块上，越来越多的研究却表明β淀粉样蛋白低聚物是破坏神经元的毒剂。”
此外，研究人员设计并构建了小型合成α片肽，每个肽只由23个氨基酸组成，氨基酸是蛋白质的基本组成部分。合成的多肽折叠成发夹状结构，对细胞无毒。但是合成的α薄片中和了人类神经细胞培养中的β淀粉样低聚物，通过阻断参与形成更大团块的部分低聚物来抑制进一步的聚集。
多肽还保护实验动物免受有毒齐聚物的伤害。在小鼠脑组织样本中，研究小组观察到，在使用合成α片肽处理后，β淀粉样蛋白寡聚物水平下降了82%。24小时后，给活的小鼠注射合成的α薄片可使β淀粉样低聚物水平下降40%。在实验室常见的秀丽隐杆线虫(另一种阿尔茨海默病的模型)中，用合成α片治疗可以延迟淀粉样蛋白β引起的瘫痪。此外，当秀丽隐杆线虫被喂食表达β淀粉样蛋白的细菌时，它们显示出肠道损伤的迹象。当科学家们第一次用合成的阿尔法薄片处理细菌时，这种损害被抑制了。
Daggett的团队正在继续用合成α片进行实验，以设计出能够更好地清除β淀粉样低聚物的化合物。在目前的研究中，研究人员还创建了一种新的实验室检测方法，使用合成的α薄片来测量β淀粉样蛋白寡聚物的水平。他们认为，该试验可以为临床试验奠定基础，在阿尔茨海默症症状出现之前检测人体内的有毒低聚物。
“我们真正追求的是潜在的治疗方法淀粉样蛋白β和诊断方法来检测人体内的有毒寡聚物，”Daggett说。“这些都是下一步的计划。”
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