研究人员提前对细胞风湿性关节炎的发生机制的理解

新发现的细胞类型的子集在联合组织类风湿性关节炎患者以及它们如何相互作用可以解释为什么只有一些人应对现有的药物,根据文章的第二作者劳拉·Donlin两项研究博士,主任Derfner精密医学基础实验室的特种外科医院(HSS)和合作的同事。研究发现令人兴奋的新目标在未来发展精密医学策略。

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,影响关节。免疫系统错误地认为联合组织有害的入侵者,如细菌或病毒攻击,导致炎症、疼痛和肿胀。RA影响估计有130万美国人,大约1%的人口。关键的未满足的需求在RA治疗药物有效治疗RA患者,特别是那些不应对疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)或生物制剂。

RA涉及许多不同类型的细胞之间复杂的相互作用的T细胞、B细胞、单核细胞和fibroblasts-but特定亚型驱动疾病进展在很大程度上是未定义的。更精确地理解这些细胞可能有价值的信息在发展新的治疗方法。

“现在,治疗病人的标准方法是试验和错误的方法。我们尝试的一线药物治疗三个月,如果它不工作,我们试着下一个,”Donlin博士说。“有时可能需要一年或更多的找到一个有效的治疗。与此同时,疾病发展到不可逆转的损害的程度在一些情况下。”

第一篇论文,发表在2019年5月6日的问题自然免疫学博士,文章的第二作者Donlin加速药物中的合作伙伴关系(AMP)风湿性关节炎、狼疮网络(AMP RA /系统性红斑狼疮财团)创建一个全面的“地图”细胞中发现RA关节组织使用先进的测序技术。AMP RA /系统性红斑狼疮财团是一个独特的公私合作创建寻找新的方法来识别和验证有前途的生物诊断和药物开发的目标。

研究人员发现18所提供的独特的细胞群在滑膜组织36 RA患者。多种细胞类型在RA患者中存在大量与控制样本骨关节炎患者相比,软骨退行性关节疾病,结果恶化由于损伤或磨损。例如,Donlin博士和他的同事们发现成纤维细胞的一个子集,使结缔组织的细胞,在15倍量在RA组织相比,OA组织。这种纤维母细胞子集是一个主要的生产商的促炎细胞因子白细胞介素- 6,从而代表一个细胞类型可能发展的重要关注治疗类风湿性关节炎的患者。

Donlin博士和他的同事们也第一次确定的存在autoimmune-associated B细胞在滑膜组织的一个子集。这些也被发现在RA的大量样本,表明这个亚型可能也是一个有前途的未来药物发展的目标。

“尖端单细胞核糖核酸测序技术允许我们看到细胞群的复杂性在RA组织第一次“Donlin博士说。“然而,确定这些细胞群扩大疾病的原因或结果,需要进一步的研究。”

第二篇论文,在《华尔街日报》2019年5月8日出版科学转化医学,文章的第二作者Donlin博士和高速钢的同事进行了进一步的研究使用AMP财团的结果在一个特定disease-associating细胞类型。他们发现了一个丰富的巨噬细胞的子集称为HBEGF + RA炎症巨噬细胞的组织样本。巨噬细胞是白细胞,随时调整自己的行动信号从其他细胞。在慢性炎症类风湿性关节炎组织,巨噬细胞是一种已知的肿瘤坏死因子(TNF)的来源,一个小蛋白质或细胞因子参与了RA的炎症反应。

接下来,研究人员测试了风湿性关节炎临床疗效的药物是如何影响HBEGF +炎性巨噬细胞,从而扰乱这种疾病在细胞水平上。他们惊讶地发现COX抑制剂被称为非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)并显著改变这些巨噬细胞,但他们并没有阻止肿瘤坏死因子的响应。“这个发现或许可以解释为什么非甾体抗炎药治疗风湿性关节炎的疼痛但不疾病修饰,“Donlin博士说。“一个更好的方法可能是使用非甾体抗炎药结合anti-TNF关闭两种炎症通路的药物。”

一种癌症治疗的实验性药物,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂ag - 1478,能够成功逆转的活动HBEGF +炎性巨噬细胞在细胞研究。“我们的实验表明,这些细胞可以目标活动,但这种药物具有显著的系统性副作用的人,“Donlin博士说。“我们的工作奠定了基础在未来发展中更好的药物,可能目标相同的机制,但更具体的方式。”

“总的来说,我们的工作在这两个文件已经确定未知的细胞亚群,提供关于这些新见解细胞类型相互作用推动RA,”Donlin博士说。“我们希望通过更好的理解细胞种群个体病人提供了一种方式,可以让我们可以用精密医学治疗策略在疾病的早期阶段。”