研究确定癌症药物如何抑制癌细胞DNA修复

耶鲁大学癌症中心(Yale Cancer Center)的研究人员称，一种被认为用途有限的抗癌药物拥有某种超能力:它能够阻止某些癌细胞修复DNA以存活。这项研究发表在今天的杂志上科学转化医学他认为，将这种名为cediranib的药物与其他药物结合，可能会对使用特定途径或过程产生DNA修复细胞的癌症造成致命打击。

“癌症领域对开发DNA修复抑制剂有很大的兴趣，因为它们将极大地帮助治疗，如放射治疗和化疗，旨在破坏癌细胞中的DNA，”耶鲁大学癌症中心的研究资深作者Peter M. Glazer医学博士说，他是放射治疗系主席，放射治疗罗伯特E.亨特教授和遗传学教授。

格雷泽说，DNA修复有几种不同的方式，这就是为什么这些特定技术的抑制剂可能如此有价值。“人们正在认识到，操纵DNA修复可能对提高传统癌症治疗的效益非常有利。”

“使用cediranib来帮助阻止癌细胞修复其DNA损伤可能对一些依赖药物靶向途径的癌症有用，”该研究的首席研究员、Glazer团队成员Alanna Kaplan说。“如果我们能识别出依赖于这种途径的癌症，我们可能就能针对一些肿瘤。”

开发Cediranib是为了抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体，刺激肿瘤生长所需血管的形成。但它的益处低于美国食品和药物管理局批准的VEGF途径抑制剂阿瓦斯汀。

然而，最近的一项临床试验发现，cediranib和olaparib(注册为Lynparza)的组合对一种特定形式的卵巢癌是有益的。奥拉帕尼是第一种被批准的DNA修复药物，已知可以抑制一种名为PARP的DNA修复酶，并显示出杀死由于DNA修复基因BRCA1和BRCA2突变而导致DNA修复缺陷的癌细胞的希望。

但是cediranib和olaparib的组合对没有BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌有效，这导致了几个临床试验的启动，测试药物组合在不同类型的癌症，包括前列腺癌和肺癌。

格雷泽和他的团队想了解cediranib是如何产生如此强大的效果的。

研究人员认为，cediranib在临床试验中是通过抑制血管生成(刺激血管生长)起作用的。阻断血管生成会导致肿瘤内部缺氧，有时称为缺氧。20年前，格雷泽证明，低氧似乎对DNA修复有负面影响。简而言之，研究人员认为cediranib引起的缺氧导致DNA修复能力减弱。

但这项新研究发现，虽然cediranib确实有助于阻止肿瘤中新血管的生长，但它还有第二种可能更强大的功能。它在DNA修复途径的早期阶段关闭了DNA修复。“与奥拉帕尼不同的是，它不会直接阻止DNA修复分子，阻止DNA将自己缝合起来。它会影响DNA修复基因的表达。”格雷泽说。

Cediranib使肿瘤对奥拉帕尼的作用更加敏感，因为它会停止癌症细胞通过一种叫做同源定向修复(HDR)的机制修复它们的DNA。他补充说，当健康的DNA链被用作模板来修复相同但受损的DNA链时，就会发生这种情况。

Cediranib的直接作用来自于抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，该受体与细胞生长有关。因此，这种药物通过修复肿瘤DNA中的缺陷来抑制血管生成和肿瘤生长的能力。“能力。药物伤害血管形成并不奇怪。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接作用是完全出乎意料的，”格雷泽说。

“现在的目标是研究我们如何扩大这种合成杀伤力的潜力癌症类型，”他说。

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