阿尔茨海默氏症如何影响大脑的全面地图
麻省理工学院的研究人员首次对阿尔茨海默病患者个体脑细胞中表达的基因进行了全面分析。研究结果使研究小组能够识别神经元和其他类型脑细胞中受影响的独特细胞通路。
这项分析可以为阿尔茨海默氏症提供许多潜在的新药靶点。在美国，有超过500万人患有阿尔茨海默氏症。
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的计算机科学教授马诺里斯·凯利斯说:“在我看来，这项研究提供了第一张地图，可以追踪我们现在可以可靠地描述的阿尔茨海默病中每一种细胞类型中被改变的分子过程。”“这为了解阿尔茨海默病开辟了一个全新的时代。”
研究显示，阿尔茨海默氏症患者的轴突髓鞘形成过程明显中断。研究人员还发现，大脑细胞男性和女性在他们的基因对疾病做出反应。
凯利斯和麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长蔡丽慧(Li-Huei Tsai)是这项研究的资深作者，该研究发表在5月1日的《美国医学杂志》网络版上自然．麻省理工学院博士后Hansruedi Mathys和Jose Davila-Velderrain是该论文的主要作者。
单细胞分析
研究人员分析了24名表现出高水平阿尔茨海默病病理的人的死后大脑样本，以及24名年龄相仿但没有这些疾病迹象的人的死后大脑样本。所有的受试者都是宗教秩序研究的一部分，这是一项关于衰老和阿尔茨海默病的纵向研究。研究人员还掌握了受试者在认知测试中的表现数据。
麻省理工学院的研究小组对这些受试者的大约8万个细胞进行了单细胞RNA测序。Tsai说，以前对阿尔茨海默症患者基因表达的研究已经从脑组织的一部分中测量了总体RNA水平，但这些研究没有区分细胞类型，这可能会掩盖在不太丰富的细胞类型中发生的变化。
她说:“我们想知道我们是否能够区分每种细胞类型在健康和患病脑组织之间是否具有不同的基因表达模式。”“这就是单细胞水平分析的力量:你有能力真正看到大脑中所有不同细胞类型之间的差异。”
使用单细胞测序方法，研究人员不仅能够分析最丰富的细胞类型，包括兴奋性和抑制性神经元，而且还能分析更罕见的非神经元脑细胞，如少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员发现，这些细胞类型在阿尔茨海默病患者中表现出明显的基因表达差异。
一些最显著的变化发生在与轴突再生和髓鞘形成相关的基因中。髓鞘是一种脂肪鞘，可以隔离轴突，帮助它们传递电信号。研究人员发现，在阿尔茨海默病患者中，神经元和少突胶质细胞(产生髓磷脂的细胞)中与髓鞘形成相关的基因都受到了影响。
这些细胞类型特异性的基因表达变化大多发生在疾病发展的早期。在后期，研究人员发现大多数细胞类型有非常相似的基因表达变化模式。具体来说，大多数脑细胞都出现了与应激反应、程序性细胞死亡和维持蛋白质完整性所需的细胞机制相关的基因。
性别差异
研究人员还发现，基因表达模式与阿尔茨海默病严重程度的其他衡量标准(如淀粉样斑块和神经纤维缠结水平)以及认知障碍之间存在相关性。这使他们能够识别出似乎与疾病的不同方面有关的基因“模块”。
马蒂斯说:“为了识别这些模块，我们设计了一种新颖的策略，包括使用人工神经网络，使我们能够以完全公正的数据驱动的方式了解与阿尔茨海默病不同方面相关的基因集。”“我们预计这一策略对识别与其他大脑疾病相关的基因模块也很有价值。”
研究人员说，最令人惊讶的发现是发现了男性和女性阿尔茨海默病患者的脑细胞之间的巨大差异。他们发现，男性患者的兴奋性神经元和其他脑细胞在阿尔茨海默症中的基因表达变化比女性患者的细胞更不明显，尽管这些患者确实表现出类似的症状，包括淀粉样斑块和认知障碍。相比之下，女性患者的脑细胞在阿尔茨海默病中表现出更严重的基因表达变化，以及一系列改变的通路。
“就在那时，我们意识到发生了一些非常有趣的事情。我们很震惊，”蔡康永说。
到目前为止，还不清楚为什么会存在这种差异。在产生髓磷脂的少突胶质细胞中，性别差异尤其明显，因此研究人员对患者的白质进行了分析，白质主要由髓鞘轴突组成。研究人员对来自宗教团体研究小组的另外500名受试者进行了核磁共振扫描，发现患有严重记忆缺陷的女性受试者比匹配的男性受试者有更多的白质损伤。
需要更多的研究来确定为什么男性和女性对阿尔茨海默病的反应如此不同疾病研究结果可能会对开发和选择治疗方法产生影响。
“越来越多的临床和临床前证据表明，阿尔茨海默氏症易感性存在性别二态性，但尚不清楚其潜在机制。我们的工作指出，涉及非神经元髓鞘化细胞的不同细胞过程可能发挥作用。弄清楚这些差异是否只保护或损害其中一种性别的脑细胞，以及如何在另一种性别上平衡预期方向的反应将是关键，”Davila-Velderrain说。
研究人员现在正在使用小鼠和人类诱导多能干细胞模型来进一步研究他们在这项研究中确定的与阿尔茨海默病相关的一些关键细胞通路，包括那些参与髓鞘形成的细胞通路。他们还计划对与阿尔茨海默氏症相关的其他形式的痴呆症以及其他疾病进行类似的基因表达分析大脑精神分裂症、双相情感障碍、精神病和各种痴呆。
