攻克癌症臭名昭著的KRAS突变

KRAS是癌症中最具挑战性的靶点之一。尽管它已经被发现了60多年，但研究人员仍然在努力抑制它的突变形式，从而赢得了“不可下药”的声誉。然而，寻找阿喀琉斯之踵的工作仍在继续，因为KRAS突变引发的癌症既常见又致命。

现在，Sanford Burnham Prebys和PHusis Therapeutics的科学家们已经证明，一种名为PHT-7.3的化合物可以缩小小鼠体内kras驱动的肿瘤。与直接针对突变KRAS相比，潜在的候选药物针对的是蛋白质的犯罪伙伴:突变KRAS附着的细胞支架。这项研究发表在癌症研究．

研究人员已经成功开发出针对其他已知致病突变的个性化疗法肿瘤生长，如EGFR和BRAF。然而，KRAS仍然是臭名昭著的难以捉摸，”论文的高级作者、桑福德·伯纳姆·普里比斯nci指定的癌症中心主任、PHusis Therapeutics的科学联合创始人和顾问Garth Powis说。“我们的研究确定了一种有前途的化合物，它有可能成为kras驱动的癌症急需的治疗方法，这对世界各地数百万正在与这种致命疾病作斗争的人来说是一个重要的进步癌症类型。”

KRAS是一种调节蛋白质细胞生长．如果它发生突变，就会陷入“永远在线”的状态，导致细胞不受控制地生长，从而导致癌症。大约25%的人会发生这种突变人类癌症包括90%以上的胰腺癌、35%至45%的结直肠癌和大约25%的肺癌。目前还没有针对kras阳性癌症的有效治疗方法。

“突变的KRAS一直在发射——类似于快速输入莫尔斯电码，而不是平静、断断续续的按键，”波伊斯解释说。“这种失控的信号驱动了肿瘤的生长，而且尤其阴险，因为它压倒了靶向治疗，否则可能能够治疗癌症。”

在这项研究中，科学家们专注于突变KRAS的同伙，一种名为Cnksr1的蛋白质(Ras 1激酶抑制剂的连接增强子)。突变KRAS漂浮在细胞膜上，并附着在这个支架上变得活跃。在证明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和结肠癌细胞的生长后，研究人员进行了分子建模和结构修改，以鉴定PHT-7.3。这种小分子探针——进一步药物开发的起点——在非小细胞肺癌小鼠模型中缩小了kras驱动的肿瘤。重要的是，该化合物没有影响健康kras的功能，这表明潜在的副作用可能是有限的。

PHT-7.3目前正由PHusis Therapeutics进行先导优化活动和临床前开发。

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