小鼠中性粒细胞缺失为多发性硬化症的发病机制提供了线索

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，损害中枢神经系统神经细胞的绝缘鞘。患有这种疾病的人会失去视力，四肢无力，出现退行性症状，并表现出认知障碍。

虽然多发性硬化症有17种被批准的治疗方法，但没有一种能够阻止疾病的进展。因此，研究人员使用一种称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型来发现可能转化为多发性硬化症患者治疗方法的疾病机制。阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员现在在杂志上发表了报告江森自控的洞察力失调的中性粒细胞如何在严重的，小鼠模型这种类型的EAE被称为非典型EAE，它攻击小脑组织。

该研究的资深作者Etty“Tika”Benveniste博士和Hongwei Qin博士说:“这些发现有助于我们理解脑靶向EAE的病理生物学，并记录了中性粒细胞在自身免疫性神经炎症中的有害作用。”Benveniste和Qin是UAB细胞、发育和整合生物学系的教授和副教授。

来自中性粒细胞的大量证据表明，它们对多发性硬化症有不利影响。中性粒细胞是人体内最常见的白细胞，但它们在多发性硬化症中的确切功能尚不清楚。它们正常、健康的功能是保护人类，因为中性粒细胞能够快速到达感染或炎症部位，并从血液中爬出，进入受感染的组织。在日常生活中，随着感染的清除，人们会在脓液中发现最常见的细胞。

来自UAB和其他地方先前研究的几条证据构成了当前研究的基础。其中包括:1)UAB研究人员和其他研究人员已经证明，脑靶向的非典型EAE主要是一种中性粒细胞驱动的疾病;2)一种称为JAK/STAT的细胞信号通路失调与多发性硬化症和EAE相关;3)已知一种名为粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)的细胞因子在多发性硬化症中具有有害作用，因为它与患者的神经功能障碍和病变负担相关。

在他们的实验中，UAB的研究人员通过使用Socs3基因缺失的小鼠人为地扰乱了JAK/STAT信号系统。Socs3是JAK/STAT通路的负调控因子;在缺乏Socs3的情况下，JAK/STAT通路过度活跃并促进炎症。因此，在髓系细胞中Socs3缺失的小鼠具有严重的、脑靶向的、非典型形式的EAE，与小脑中性粒细胞浸润和STAT3的过度激活有关，STAT3是在JAK/STAT细胞信号通路中起作用的7种STAT蛋白之一。

利用这个模型，研究人员发现缺乏Socs3的小鼠小脑的中性粒细胞表现出高度激活的表型，并产生过量的活性氧，这种化学活性化合物可以破坏细胞结构。然而，如果给予小鼠治疗以中和活性氧，非典型性EAE的发作被推迟，疾病严重程度降低。

引起这些变化的机制是socs3缺陷中性粒细胞中STAT3激活增强，粒细胞集落刺激因子反应的超激活表型，以及粒细胞集落刺激因子诱导中性粒细胞后活性氧产生增加。此外，当给小鼠服用化合物以中和粒细胞集落刺激因子时，不典型EAE的发生率和严重程度显著降低。

研究人员还在粒细胞集落刺激因子刺激后对缺乏socs3的中性粒细胞中的信使RNA进行了测序，以确定受差异影响最大的细胞信号通路和蛋白质。

“总的来说，我们的工作阐明了socs3缺陷小鼠中粒细胞集落刺激因子/STAT3信号的超敏性，通过增强中性粒细胞激活和增加氧化应激导致非典型EAE，这可能解释了粒细胞集落刺激因子在急性脑梗死中的有害作用多发性硬化症病人。此外，该工作表明，粒细胞集落刺激因子和中性粒细胞可能是多发性硬化症的治疗靶点，”Qin和Benveniste说。

这项题为“Socs3缺失通过增强中性粒细胞激活和ROS产生导致脑靶向EAE”的研究发表在该杂志上江森自控的洞察力．

---

---