表观遗传学研究为侵袭性癌症的联合治疗提供了新的途径

表观遗传过程使细胞能够通过调节其基因的活性来应对环境的变化。在基因激活中起关键作用的蛋白质之一是BRD4，这是一种特征良好的“表观遗传阅读器”，它与组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基结合。为了测量细胞BRD4活性，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的Stefan Kubicek实验室于2016年生成了一个细胞报告系统。现在，研究人员已经应用这个模型来测试大约23,000个人类基因中的任何一个的损失是否类似于BRD4抑制。令人惊讶的是，他们发现了叶酸代谢与基因调控的相互作用。来自分子病理学研究所(IMP)和维也纳医科大学的科学家参与了这项研究，研究结果现已发表在该杂志上自然遗传学．

现代全基因组筛选技术能够产生诱变细胞群体，其中每个细胞中的单个基因被破坏。BRD4报告细胞使Stefan Kubicek在CeMM的实验室能够从这些细胞群中精确地选择那些细胞就好像BRD4被抑制了一样。然后用下一代测序来确定是哪一种基因被关掉了。库比切克说:“我们原本希望找到一个经典的表观遗传因素，所以我们更惊讶的是，最成功的是MTHFD1。”这种酶参与叶酸代谢，这一过程之前没有与BRD4联系起来。此外，MTHFD1主要位于细胞质中，而BRD4位于细胞核中。

巧合和机缘巧合为第一作者萨拉·斯德尔奇提供了另一块拼图，证实了这一结果。在一次会议上，她遇到了约翰内斯·祖伯在IMP实验室的菲利普·拉瑟特，他也在研究BRD4。Sara Sdelci:“Philipp Rathert生成的数据显示MTHFD1也与BRD4物理结合。”在随后的实验中，她证明了在细胞核中发现的一小部分MTHFD1蛋白与BRD4相互作用。这种相互作用将MTHFD1招募到DNA中，在DNA中这种酶有助于基因调控。

Sara Sdelci的这项研究对于brd4依赖性肿瘤具有临床意义。这包括含有导致BRD4过表达的基因畸变的肿瘤，但也包括许多其他癌症，其中BRD4通过其基因调节功能促进细胞生长。因此,制药公司已经开发出了高活性BRD4抑制剂，目前正在临床试验中进行测试。

在临床肿瘤学中，由于耐药性的发展，单一化学药物的单一治疗很少成功。BRD4和叶酸代谢酶MTHFD1相互作用的发现为癌症联合治疗和侵袭性肿瘤的治疗提供了新的途径。抗叶酸剂是一种抑制叶酸循环的物质，70多年来一直用于癌症治疗和治疗类风湿性关节炎等疾病。这项新的研究表明，抗叶酸剂可以与BRD4抑制剂联合使用，更有效地对抗肿瘤。研究结果也有助于对患者进行分层，以确保治疗成功。Stefan Kubicek说:“根据我们的研究结果，在最好的情况下，也可以根据患者的叶酸水平和基因选择对BRD4抑制剂反应特别好的患者。”

---

---