基因的去除可以阻止小鼠胰腺癌的发展

一项新的研究发现，一种名为ATDC的基因的作用是胰腺癌的发展所必需的。

这项工作建立在一个理论之上，即许多癌症是在成年细胞-为因损伤和炎症而失去的细胞提供补充-切换回更“原始的”高增长细胞类型，比如那些驱动细胞胎儿发育．

当这种逆转在其他基因错误的情况下发生时，一个本应迅速启动和停止的修复过程将不受限制地继续进行。

关于这个的新细节癌症-导致切换到原始细胞5月2日，该杂志在线发表了一项对小鼠和人类患者样本的研究，揭示了ATDC在胰腺癌形成中的作用基因与发育．

由纽约大学医学院和密歇根大学安娜堡分校的研究人员领导的这项研究发现，如果胰腺细胞在受伤后要重新获得原始干细胞的品质，并经历导致胰腺癌发展的早期步骤，ATDC必须是活跃的。

“我们发现，删除ATDC基因胰腺细胞结果是在一个著名的小鼠模型中观察到的最深刻的肿瘤形成块之一，该模型被改造成胰腺导管腺癌(PDA)，这非常逼真地模仿了人类疾病，”通讯作者、纽约大学朗格尼健康中心Perlmutter癌症中心胰腺癌中心主任Diane Simeone医学博士说。“我们认为，这种基因的删除会减缓癌症的生长，而不是完全阻止它。”

Simeone说，鉴于PDA的预后是所有主要恶性肿瘤中最差的，并且有望在2030年成为癌症相关死亡的第二大原因，对这些病例进行更好的治疗尤为迫切。

治疗出了差错

这项研究的重点是腺泡细胞在胰腺中，通过连接的导管网络分泌消化酶进入小肠。这些消化酶可以使组织受到低程度的损伤。作为回应，腺泡细胞已经进化到很容易切换回干细胞类型，类似于它们的高生长祖先，这是它们与胰管细胞共享的特征。

研究人员说，这种再生能力是有代价的，因为当这些细胞获得随机的DNA变化时，它们很容易癌变，包括KRAS基因中的DNA变化，据了解，在90%以上的胰腺癌中，KRAS基因驱动了恶性生长。

具体来说，已知受应激的腺泡细胞会暂时经历腺泡到导管化生(ADM)，这是向原始细胞类型过渡的一步。这为第二次转变为胰腺上皮内瘤变(PanIN)奠定了基础，在这种情况下，细胞在正常控制下不再繁殖。

在目前的研究中，研究人员发现，当存在ATDC基因时，KRAS突变和其他基因异常在100%的研究小鼠中诱导了侵袭性胰腺癌，但在缺乏该基因的相同癌症易发小鼠中却没有。ATDC“敲除”小鼠的腺泡细胞也未发生ADM或转化为PanIN。

为了更好地了解胰腺癌形成的早期步骤，研究小组用蓝蛋白(一种破坏胰腺组织的信号蛋白片段)治疗小鼠，人为地引起了胰腺炎。ATDC基因的表达并没有在损伤后立即上升，而是在几天后上升，这符合腺泡细胞基因重组到导管细胞祖先所需的时间框架。

进一步的实验证实，ATDC的表达触发了-连环蛋白，这是一种细胞信号蛋白，一旦收到正确的触发，就会激活包括SOX9在内的基因。早期的研究将SOX9与导管干细胞的发育和PDA中的积极生长联系起来。与这项工作相一致的是，目前的研究发现无能细胞ATDC缺乏癌变是由于它们不能诱导SOX9的表达。

作者还从12个人类胰腺组织样本中检测了ATDC在ADM病变中的表达。研究小组发现它在人类ADM病变中与-连环蛋白和SOX9一起更加活跃，并且在ADM向人类胰腺导管腺癌的转变过程中其激活进一步增加。

Simeone说，这些发现将ATDC、β连环蛋白、SOX9及其信号伙伴确定为设计胰腺癌新治疗方法和预防策略的潜在靶点。

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