噬菌体疗法治疗耐药细菌感染患者

患者是一名15岁的女孩，她来到伦敦大奥蒙德街医院接受双肺移植手术。那是2017年的夏天，她的肺正在努力恢复到正常功能的三分之一。她患有囊性纤维化，这是一种遗传性疾病，粘液堵塞肺部，使患者持续感染。八年来，她一直在服用抗生素来控制两种顽固的细菌菌株。

移植手术几周后，医生注意到她的手术伤口发红，肝脏有感染的迹象。然后，他们在她的手臂、腿和臀部上看到了结节——细菌口袋穿过皮肤向上推进。女孩的感染已经扩散，传统的抗生素已经不起作用了。

现在，一种新的个性化治疗正在帮助这个女孩痊愈。这种治疗依赖于基因工程噬菌体，一种可以感染并杀死细菌的病毒。科学家于2019年5月8日在该杂志上报告说，在接下来的六个月里，几乎所有女孩的皮肤结节都消失了，她的手术伤口开始愈合，肝功能也有所改善自然医学。

匹兹堡大学霍华德休斯医学研究所(HHMI)教授Graham Hatfull说，这项工作首次证明了在人类患者身上安全有效地使用工程噬菌体。这种治疗方法可以提供一种个性化的方法来对抗耐药细菌。它甚至有可能更广泛地用于控制结核病等疾病。

“我们的想法是使用噬菌体作为抗生素——作为我们可以用来杀死引起感染的细菌的东西，”哈特福说。

噬菌体的猎人

2017年10月，哈特福尔收到了一封电子邮件，这封邮件让他的团队开始了长达数月的噬菌体寻找任务。

伦敦医院的一位同事介绍了这个案例:两名患者，都是青少年。都有囊性纤维化并接受了双肺移植以帮助恢复肺功能。两人都长期感染了分枝杆菌这是导致肺结核的细菌的近亲。

这些感染在几年前就已经稳定下来了，在移植手术后又突然发作了。“这些细菌对抗生素没有反应，”哈特福说。“它们是高度耐药的细菌菌株。”

但也许有别的办法能帮上忙。哈特福是一名分子遗传学家，他花了30多年的时间从环境中收集了大量的噬菌体。哈特福尔的同事问，这些噬菌体中是否有一种可以针对患者的菌株。

哈特富尔说，这是一个异想天开的想法，他很感兴趣。他收集的噬菌体是世界上最大的，大约有15,000个小瓶，装满了他实验室两个六英尺高的冰柜的架子。它们是从世界各地成千上万个不同的地方收集来的，主要是学生们收集的。

哈特福领导着一个HHMI项目SEA-PHAGES这为大学一年级和二年级的学生提供了寻找噬菌体的机会。2018年，全国近120所高校和4500名学生参与了该项目，在过去十年中，已有2万多名学生参与了该项目。

在泥土、水和空气中有超过一百万亿个噬菌体。在测试样本以找到噬菌体后，学生们学习它。他们将在电子显微镜下观察它的样子，对它的基因组进行测序，测试它感染和杀死细菌的能力，并找出它在噬菌体家谱中的位置。

HHMI的科学教育高级主管兼SEA-PHAGES项目主管David Asai说:“这个项目让初学的学生参与到真正的科学中来。”“他们发现的任何东西都是新的信息。”他说，这些基本的生物信息是有价值的。“现在噬菌体收集实际上有助于帮助病人。”

Asai和Hatfull说，这并不是这个项目的初衷。“我有一种感觉，这个收藏对于解决生物学中的各种问题是非常强大的，”哈特福说。“但我们认为我们永远不会达到将这些噬菌体用于治疗的地步。”

实验治疗

噬菌体疗法的想法已经存在了将近一个世纪。但直到最近，关于这种治疗的安全性和有效性的数据还不多。2017年，加利福尼亚州圣地亚哥的医生成功地使用噬菌体治疗了一名患有多重耐药细菌的患者。哈特福说，这种情况以及抗生素耐药性的上升激起了人们对噬菌体的兴趣。

在他听说伦敦有两名受感染的病人后不到一个月，他收到了他们的细菌菌株样本。他的团队在他们收集的噬菌体中寻找可能针对这种细菌的噬菌体。

他们测试了已知会感染患者菌株的细菌亲属的单个噬菌体，并将数千种其他噬菌体混合在一起进行了测试。他们在寻找一种可以清除实验室塑料盘子上生长的白色细菌膜的东西。如果噬菌体可以做到这一点，研究小组推断，它可能能够对抗患者的感染。

1月下旬，研究小组发现了一种噬菌体，它可以打击感染其中一名青少年的菌株。但他们太晚了，哈特福说。这个病人在那个月的早些时候去世了。“这些真的是严重的、危及生命的感染，”他说。

不过，他的团队在第二位患者身上找到了一些线索:三种噬菌体，分别名为Muddy、ZoeJ和bp。Muddy可以感染并杀死女孩体内的细菌，但ZoeJ和bp就没那么有效了。因此，哈特福和他的同事们调整了这两种噬菌体的基因组，将它们变成了细菌杀手。他们移除了一种基因，这种基因可以让噬菌体在细菌细胞内无害地繁殖。没有这种基因，噬菌体就会繁殖并冲出细胞，破坏细胞。然后，他们将这三种噬菌体组合成一种噬菌体鸡尾酒，对其进行纯化，并对其进行安全性测试。

2018年6月，医生每天两次通过静脉给病人注射这种鸡尾酒，每次剂量含有10亿个噬菌体颗粒。六周后，肝脏扫描显示感染已经基本消失。如今，这个女孩的皮肤结节只剩下一两个了。哈特福有很高的期望细菌没有显示出任何对噬菌体产生抗药性的迹象，他的团队已经准备了第四个噬菌体加入到混合物中。

哈特福说，为每个病人找到合适的噬菌体是一个巨大的挑战。总有一天，科学家们也许能制造出一种噬菌体这种鸡尾酒可以更广泛地治疗疾病，比如威胁烧伤的假单胞菌感染病人。

他说:“我们处在一个未知的领域。但他补充说，这位年轻女子的基本情况非常简单。“我们纯化了噬菌体，把它们给了病人，病人就好转了。”