一个细胞一个细胞地追踪癌症的表观遗传进化

威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心(NYGC)的研究人员开发了一套强大的新科学工具，使他们能够跟踪癌症的分子进化。这些工具应该能够更好地理解癌症是如何在体内产生和扩散的，以及它们对不同疗法的反应。

在5月15日的论文中描述自然年4月23日自然通讯在美国，这种新方法允许研究人员分离出单个癌症细胞从患者身上取样，绘制细胞染色体上的表观遗传标记。表观遗传标记是DNA或DNA支持蛋白(组蛋白)上的化学标记，有助于控制细胞中哪些基因被“打开”，哪些被“关闭”。它们本质上是对细胞做什么和不做什么进行编程。先前的研究表明，癌症在一定程度上是由细胞的表观遗传变化引起的，但在这一领域的研究相对较少;引发癌症的基因突变已经得到了更多的关注。

在新的研究中，科学家们绘制了一组表观遗传标记——“表观基因组”——在数千个来自慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的癌细胞中。这种缓慢进展的恶性肿瘤影响白细胞叫做B细胞。科学家们分析了大量的表观基因组数据，以显示患者的癌症是如何在表观遗传水平上进化的，以及他们是如何应对的标准治疗用依鲁替尼。

“有了这个表观遗传信息我们能够以高分辨率追踪这些癌细胞的谱系和癌细胞种群的进化，这是以前在人类样本上无法做到的，”医学助理教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心成员、NYGC的核心成员丹·兰道博士说。“这种分析可以让我们了解不同的癌症如何适应药物治疗等挑战。”

在《自然》杂志的研究中，兰多博士和他的团队使用他们的新技术，在来自六名健康人的800多个正常B细胞和1800多个正常B细胞上绘制了被称为甲基化的表观遗传标记癌细胞来自12名CLL患者。他们发现，在CLL患者的细胞群中，表观突变率(每次细胞分裂后表观基因组的平均变化)异常而一致地高，导致细胞之间的表观遗传模式多种多样。

兰多博士和其他研究人员此前已经展示了癌症在基因层面上的多样化是如何发生的，比如肿瘤内的不同细胞包含不同的基因突变集。“每个癌细胞群中存在的巨大多样性意味着，在每个患者中，我们面对的是数千种癌症变体，而不仅仅是一种实体，所有这些变体都增加了癌症适应药物治疗等挑战的潜力，”兰道博士说，他也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的肿瘤学家。“在这里，我们扩展了这个概念，以表明表观遗传多样性也存在。”

该团队能够分析表观基因组数据，追踪每个CLL细胞的谱系，追溯到其癌变起源，并显示它在疾病过程中是如何进化的。科学家们还根据其表观基因组模式将CLL细胞分为不同的组或“分支”，这些分支是密切相关的细胞，并表明一些分支似乎对ibrutinib治疗敏感，而其他分支则不敏感。这种类型的分析，在未来的研究中进一步进行，可以阐明，例如，一种药物或药物组合对抗特定癌症的效果如何，并可能导致更好的监测方法癌症进展和检测耐药性．

在《自然·通讯》杂志的研究中，兰多博士和同事们展示了，除了甲基化外，他们还可以在患者CLL细胞的DNA上绘制被称为组蛋白修饰的表观遗传标记。DNA在染色体内的包装部分是通过缠绕组蛋白来实现的;组蛋白的微小化学变化可以在不同的点上放松或收紧这种缠绕，以允许或抑制基因活动。这项研究是与纪念斯隆凯特琳癌症中心的Omar Abdel-Wahab博士的实验室合作进行的，研究表明CLL细胞群使它们的组蛋白修饰集与其他细胞一起多样化表观遗传标记．

两项研究都证实，在表观遗传水平上，CLL细胞群失去了在健康B细胞群中所见的高度确定的顺序。“在多细胞生物体内，正常的人类细胞被设定为以一种精确定义的方式运作，”兰道说。他还是Pharmacyclics的有偿科学顾问委员会成员，Pharmacyclics是艾伯维旗下专注于癌症和免疫介导疾病治疗的公司。“癌细胞退化成一种更像单细胞生命形式的东西，比如细菌——你也可以看到这种多样化的趋势，使细胞群更有弹性。”

这两项研究还表明，兰多博士及其同事开发的方法不仅可以用于绘制不同种类的表观遗传信息，还可以用于绘制基因- dna序列信息和基因表达模式，所有这些都是在单细胞中进行的。

“了解表观遗传变化在单个细胞中发生的这些变化将为了解细胞如何对我们的治疗产生耐药性，以及未来如何预防这些变化提供最好的见解，”合著者理查德·弗曼博士说，他是威尔·康奈尔医学的莫顿·科尔曼博士，医学杰出教授和威尔·康奈尔医学中心CLL主任，以及纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心的肿瘤学家。“这一信息对于帮助CLL患者达到正常寿命至关重要。”

“我们希望利用这种能力从单个细胞中获取多层信息，以了解所有不同的分子关系，这些关系决定了癌症如何进化，以及它们如何对治疗产生耐药性，以及我们如何预防这种耐药性，”兰道博士说。