找到了阿尔茨海默氏症缺失的一环，回答了导致大脑衰退的原因

早在阿尔茨海默病的症状出现前几年，两种具有破坏性的蛋白质就悄悄地聚集在大脑中:淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白首先聚集成块，但tau蛋白尤其有害。一旦tau蛋白出现缠结，脑组织就会死亡，引发混乱和记忆丧失，而这正是阿尔茨海默氏症的特征。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，这两种蛋白质之间的联系可能存在于大脑的免疫细胞中淀粉样蛋白。如果免疫细胞衰退，淀粉样蛋白团块，或斑块，损伤附近的神经元，并创造一个有毒的环境，加速tau蛋白缠结的形成和扩散，他们报道。

在老鼠和人身上的研究结果发表在6月24日的《科学》杂志上自然神经科学。他们建议加强这样的活动免疫细胞即小神经胶质细胞-可以减缓或阻止tau蛋白缠结的增殖，并有可能延缓或预防阿尔茨海默氏症。

“我认为我们已经发现了淀粉样蛋白和tau蛋白之间的潜在联系，人们已经寻找了很长一段时间，”资深作者David Holtzman医学博士说，他是Andrew B. and Gretchen P. Jones教授和神经学系主任。“如果你能在那些有淀粉样蛋白沉积但仍然认知健康的人身上打破这种联系，你可能就能在人们出现思维和记忆问题之前阻止疾病的发展。”

而形成淀粉样斑块和tau蛋白缠结被认为是阿尔茨海默病发展的关键步骤，研究人员一直在努力确定这两者之间的关系。淀粉样斑块本身并不会导致痴呆。许多70岁以上的人的大脑中都有一些淀粉样斑块，其中一些人的思维和以前一样敏锐。但是淀粉样蛋白斑块的存在似乎不可避免地导致tau蛋白缠结的形成——老年痴呆症的真正罪魁祸首——直到现在，我们还不清楚淀粉样蛋白是如何导致tau蛋白病理的。

霍尔茨曼和他的同事们——包括第一作者，霍尔茨曼实验室的前研究生谢丽尔·莱恩斯博士，博士后研究员莫德·格劳泽博士，以及共同高级作者，神经学助理教授杰森·乌尔里希博士——怀疑小胶质细胞可能是其中的联系。一种名为TREM2的基因发生了罕见的突变，使得人们的小胶质细胞变得脆弱而无效，同时也使他们患老年痴呆症的风险增加了两到四倍。

作为研究的一部分，研究人员使用易于形成淀粉样斑块的小鼠，并以各种方式修改其TREM2基因，以影响其小胶质细胞的活性。结果是四组小鼠:两组具有完整功能的小胶质细胞，因为它们携带了人类或小鼠的TREM2基因的常见变体;两组小胶质细胞受损，携带了高风险的人类TREM2变体，或者根本没有TREM2基因的副本。

然后，研究人员将从老年痴呆症患者身上收集的少量tau蛋白植入小鼠的大脑。人类tau蛋白触发小鼠tau蛋白结合成淀粉样斑块周围的缠结状结构。

在小胶质细胞受损的小鼠中，淀粉样斑块附近形成的tau蛋白缠结样结构比功能小胶质细胞受损的小鼠多。进一步的实验表明，小胶质细胞通常会在淀粉样斑块上形成一个帽状结构，限制其对附近神经元的毒性。当小胶质细胞不能完成它们的工作时，神经元承受更多的损伤，创造了一种环境，促进tau缠结样损伤的形成。

此外，研究人员还发现，患有TREM2突变的人死于阿尔茨海默氏症，与死于阿尔茨海默氏症但没有携带突变的人相比，他们的淀粉样斑块附近有更多的tau蛋白缠结样结构。

霍尔茨曼说:“尽管我们观察的是阿尔茨海默氏症晚期的人的大脑，而不是像在老鼠身上那样，我们看到了同样的变化:淀粉样斑块附近有更多的tau蛋白。”“我推测，在患有TREM2突变的人群中，tau蛋白积累并传播得更快，这些患者出现了相关问题记忆丧失思考得更快，因为它们有更多的初始tau蛋白缠结。”

霍尔茨曼说，反过来也可能是正确的。增强小神经胶质细胞的能量可能会减缓tau蛋白缠结的扩散，并阻止认知能力的下降。通过激活TREM2来增强小胶质细胞活性的药物已经在研发中。这可能很快就会实现验血用简单的血检来鉴定有淀粉样蛋白沉积的人但目前还没有认知症状。对于这些人来说，打破淀粉样蛋白和tau蛋白之间联系的药物可能有可能阻止这种疾病的发展。

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