新的基因武器挑战镰状细胞病

帮助患有镰状细胞病的患者可能很快来自基因编辑以固定导致疾病的突变，并提高患者自己的保护性胎儿血红蛋白。

新的研究表明，使用CRISPR-Cas9和纠正短DNA模板来修复镰状细胞突变在一个病人的造血干细胞(hsc)可能是有效和安全的。

Biojineer Gang Bao Buice University的Brown Engineuty学院与德克萨斯儿童医院，贝勒医学院和斯坦福大学合作进行了研究。该启示是由Bao and Vivien Sheehan领导的新学习中的几个新研究之一，该研究是Baylor助理教授的助理教授和德克萨斯儿童血液中心的镰状细胞计划成员。

开放式学习出现在牛津学术期刊中核酸研究．

镰状细胞疾病，影响大约100,000名美国人和全球数百万，是一种痛苦和往往致命的遗传条件。血红蛋白亚基β（AKAβ-珠蛋白）的单一突变力，致正常，盘形红血细胞变硬并呈典型的镰刀状。这些细胞可以破坏血管壁并形成血栓小血管，停止向组织输送氧气。

今天，一些患有这种疾病的人受到匹配的，相关捐助者的干细胞治疗，该选项研究人员所说的少于15％的患者。更好的策略将是修饰患者自己的造血干细胞和祖细胞（HSPC），理论上可用于每只患者的选项，因为没有拒绝的风险。

理想情况下，从患者的骨髓中分离的干细胞将是基因编辑和测试，化疗将用于减少患者的干细胞为编辑细胞腾出空间。Bao表示将矫正细胞植入患者，在那里它们可以增殖和产生健康的血细胞。

对于新的研究，并且首次，BAO和他的团队在啮齿动物中测试了患者HSPC，并证明了来自患者的基因编辑细胞的一部分可以存活和功能约4个月。

这些干细胞来自5名患者的外周血和2名患者的骨髓，均由Sheehan获得。Sheehan实验室描述了编辑细胞产生的血红蛋白类型，并表明基因编辑可以提供足够的保护性和正常的血红蛋白来防止镰状贫血，即使是在促进镰状贫血的严重缺氧情况下。

早期使用野生型Cas9蛋白(一种针对化脓性链球菌并切割特定DNA片段的“剪刀”)从化脓性链球菌中进行的测试导致了高水平的意外DNA编辑。这些偏离目标的编辑包括可能导致疾病的大量染色体缺失和倒置。

在第二轮测试中，水稻实验室采用了由集成DNA技术开发的CAS9的更新“高保真”版本。宝说，这导致了显着减少了偏离目标编辑。

并非所有与患者患者分离的患者的干细胞通过基因编辑固定。最多，根据Bao Lab的实验，它得到了最多40％的人。在另外的50％的细胞中，DNA被切割并没有被校正DNA模板修复，但似乎促进了胎儿血红蛋白（HBF）的干细胞表达，由不同基因制成的类型不携带镰状突变通常在出生后几个月关闭。

已知胎儿血红蛋白静音镰状细胞病．Bao怀疑，如果编辑细胞中胎儿血红蛋白的表达持续，90%的干细胞从耐心将有镰刀突变固定，或者胎儿血红蛋白预防镰刀。

“我们的希望是，如果我们从病人那里取出一小部分Hspcs骨髓并破坏剩下的细胞，然后编辑热休克细胞并将它们送回，基因修正和表达hbf的细胞的结合将足以治愈疾病，”包说。

他说，10％的干细胞继续产生镰状细胞不应该是一个重要的问题。“好消息是，正常的红细胞有寿命约为镰状细胞的9次，”宝说。“这意味着随着时间的推移，大多数红细胞将是正常的细胞。这是我们希望看到的情景。“

研究人员尚不知道切割β-珠蛋白以提高胎儿血红蛋白水平将提供持久的好处或是否诱导诱导β的血症，一种降低生产的血液疾病血红蛋白．“有风险，我们需要更好地理解，”宝说。

目前也不清楚有多少人干细胞必须进行编辑，为患者提供长期的缓解。“我们不知道有多少比例的经过基因修正的造血干细胞可以有效治疗镰状细胞病，”他说。有人说只有百分之几，也有人说有百分之五到十。我的猜测是5%左右就足够了，但确切的百分比只能通过临床试验确定。”

他说，通往人体试验的道路还需要一段时间。“在技术方面，我们已经准备好进行临床试验，”他说。“但仅仅是获得试验批准就需要大量资源。我们需要汇编数据，并做更多的实验来解决安全问题。”

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