2019年6月24日

免疫疗法和HDAC抑制抗癌besties

免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的医疗、教学人体自身的免疫细胞识别和攻击肿瘤细胞。主要的药物称为检查点抑制剂,该块的一种“白旗”向T细胞肿瘤作为和平波信号,非常想杀死他们。真的,这白旗是一种蛋白质叫做PD-L1-many肿瘤外套自己。当PD-L1癌细胞的表面看到其合作伙伴,PD1, T细胞,这些T细胞是骗让癌细胞存活。来抵消这个鬼把戏,检查点抑制剂药物阻止PD-L1在肿瘤细胞的功能(如atezolizumab)或PD1 T细胞(如pembrolizumab),允许T细胞抗癌业务。

不幸的是,检查点抑制剂不工作。原因很大程度上是未知的,有些病人应对检查点抑制剂治疗,而另一些则不。科罗拉多大学癌症中心的一项研究发表在杂志上癌症免疫学研究提供了洞察力和可能减少到这个问题:在b细胞淋巴瘤小鼠模型,添加另一种药物,称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,敏化anti-PD1治疗癌症。

“我认为这种组合是绝对值得一试,”Jing Wang说,医学博士,博士,研究员铜癌症中心副教授和铜医学院的免疫学和微生物学。

这种组合的作品的原因是有点复杂。然而,这可能有助于解释为什么有些患者不仅不能回应anti-PD1免疫疗法,但为什么HDAC抑制剂,在实验室里似乎很有前途,很大程度上是失败的患者。

原因与另一组蛋白质,称为主要组织相容性复合体(MHC)。事实上,MHC描述几类proteins-think如银盘,只有在这种情况下,而不是提供食物,MHC蛋白为抗原。基本上,MHC蛋白抓住和小的蛋白质从细胞中并将其呈现在细胞表面的检查我们的T细胞。当我们的T细胞识别危险抗原坐在MHC盘,他们攻击细胞(你知道,除非禁用T细胞由PD1 / PD-L1交互)。

如果一个癌细胞没有MHC蛋白,不管免疫疗法块PD1 / PD-L1 interaction-without MHC,癌细胞礼物没有抗原,所以免疫系统认为没有危险。

“T细胞识别抗原MHC的上下文中。没有MHC,你不能现在抗原。大约60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤下调MHC,”王说。

这是一个故事:Anti-PD1免疫疗法在癌症表达下调MHC不得工作。另一边:看来类的药物称为HDAC抑制剂上调MHC。具体地说,研究表明,实验HDAC抑制剂冲电气- 179 (OnKure疗法提供的公司,目前在铜癌症中心1期临床试验)就像一个开关:没有冲电气- 179 b细胞淋巴瘤的集团模式抵制anti-PD1疗法;冲电气- 179添加到anti-PD1治疗,肿瘤细胞被杀。

“我们治疗小鼠模型的b细胞淋巴瘤HDAC抑制剂。抑制剂单独有一些效果,但当我们结合anti-PD1效果好多了。双重inhibition-both HDAC PD1-achieved更好的效果,”王说。

最后,这项研究可能有助于解释为什么之前的HDAC抑制剂挣扎。记住,有两个系统——PD1 / PD-L1交互(坏)和MHC蛋白抗原(这很好)。HDAC抑制剂可能上调MHC蛋白(再一次,这是好的),但目前的研究表明,HDAC抑制剂也可能上调PD-L1,帮助癌细胞胡椒自己与这些白色旗帜停用免疫系统(坏)。

现在想象一下这个解决方案:一个HDAC抑制剂移植移植MHC作为一个副产品PD-L1……但anti-PD1检查点抑制剂nix免疫系统的能力认识到所有这些额外的PD-L1。HDAC抑制剂恢复MHC,更多的抗原T细胞,使anti-PD1治疗效果更好;和anti-PD1疗法可以防止我们的T细胞识别任何额外的癌症PD-L1细胞,使HDAC抑制剂效果更好。在这个场景中,HDAC抑制剂的结合与anti-PD1大于每种药物单独使用的总和。