分子颤振导致“热肿瘤”

分子颤振导致“热肿瘤”
乔治·库科斯(George Coukos)是路德维希癌症研究所洛桑分部的负责人。来源:路德维希癌症研究中心

路德维希癌症研究所的一项研究已经破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话,这是T细胞成功入侵肿瘤并杀死癌细胞的关键。

“我们发现两个关键的趋化因子CCL5和CXCL9在所有T细胞浸润中普遍存在乔治·库科斯(George Coukos)说,他是路德维希癌症研究所洛桑分部的负责人,并领导了这项研究。“它们在肿瘤中的同时存在是T细胞植入和T细胞炎症肿瘤(也称为‘热肿瘤’)形成的关键要求。”

趋化因子,信号蛋白,调节各种它可以帮助t细胞锁定肿瘤,并影响肿瘤免疫和治疗结果。但是哪些趋化因子参与其中,以及它们如何相互作用以达到这一目的尚不清楚。

这项研究发表在最新一期的杂志上癌症细胞的生物标记物免疫疗法,可以实现更精确的肿瘤临床分类。它还可以为新型细胞和其他癌症免疫疗法的设计提供信息。“这些发现加深了我们对T细胞攻击肿瘤是如何在T细胞发炎的肿瘤中自然编排的理解,”路德维希洛桑大学博士后研究员德纳尔达·丹杰(Denarda Dangaj)说,他是该论文的第一作者。

Coukos实验室在2003年的一项发现促使了这项最新的研究,即卵巢癌患者的肿瘤被杀伤T细胞(即CD8+ T细胞)浸润(CD8+ T细胞可以破坏感染细胞和癌细胞)后,生存率提高。其他研究在大多数实体瘤中也发现了类似的相关性。

在目前的研究中,Coukos和他的团队发现了两种趋化因子CCL5和CXCL9,这两种趋化因子始终与CD8+ T细胞浸润实体瘤有关。他们表明CCL5是由癌细胞表达的,而CXCL9是由其他(所谓的髓系)免疫细胞产生的,这些细胞被称为巨噬细胞和树突状细胞,它们也存在于肿瘤中。当癌细胞减少CCL5的产生时,CXCL9的表达也会下降。这导致肿瘤中CD8+ T细胞的逐渐减少。

他们发现,癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关,这种修饰抑制了目标基因的表达,这种机制被称为表观遗传沉默。研究人员认为CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

癌细胞有很好的理由抑制CCL5:它吸引CD8+ T细胞。研究人员表明,当由CCL5提取的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时,它们会释放一种自己的信号蛋白,称为干扰素γ (IFNγ)。他们发现,这导致聚集在肿瘤处的巨噬细胞和树突状细胞分泌CXCL9, CXCL9通过循环T细胞极大地促进了肿瘤的浸润。

“CCL5是决定a是否存在的关键趋化因子会使T细胞发炎,”Coukos说。“然而,仅表达CCL5是不够的,CXCL9是T细胞招募的主要放大器。”

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗有用的生物标志物。最值得注意的是,它们可以帮助识别肿瘤被激活T细胞浸润的患者因此更容易受到抗pd1抗体等免疫疗法的影响。

新发现的免疫逃避机制也可以用于治疗。Coukos说:“知道CCL5沉默可以被地西他滨药物逆转,这为将表观遗传治疗与PD1阻断结合起来提供了强有力的理由。”


进一步探索

将自然杀伤细胞带到肿瘤战场

更多信息:Denarda Dangaj等人,本构和诱导趋化因子之间的合作使T细胞植入和实体肿瘤的免疫攻击,癌症细胞(2019)。DOI: 10.1016 / j.ccell.2019.05.004
期刊信息: 癌症细胞

引用:分子颤振导致“热肿瘤”(2019,6月10日)从//www.pyrotek-europe.com/news/2019-06-molecular-chatter-hot-tumor.html检索到2021年4月23日
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