癌症基因组突变“热点”未必驱动肿瘤生长

的一项研究调查人员从马萨诸塞州总医院(MGH)癌症中心发现,与普遍的假设相反,一个特定的基因突变频繁出现在特定的肿瘤可能不表明突变驱动癌症发展和进展。他们的文章发表在科学描述了DNA单链向后折叠在自己所谓的“发夹”结构出现高度敏感的突变基因编辑酶表达的许多癌症。但这些突变“热点”完全发生在基因与癌症无关,包括许多在基因组的非编码区域。

“一个典型的癌症基因组将有五到十司机突变和数以千计甚至数以百万计的这些“乘客”突变,只是随着他的影片,”迈克尔·劳伦斯说,博士,MGH癌症中心,文章的第二作者科学篇文章。“的想法,如果相同的突变发生在许多不同的病人的癌症,它必须提供一个健身优势癌细胞。虽然recurrence-based方法识别癌症司机基因已成功,也有可能基因组中特定位置是很容易变异。”

虽然是已知的基因突变的模式是如何影响小规模的组织结构(三基地称为trinucleotides-or DNA的大规模“车厢”组织在细胞核,相对很少有人知道“中尺度”DNA结构的影响可以延长30碱基对在网站的一个突变。以前被别人调查乳腺癌相关的突变热点APOBEC酶识别DNA“回文”——一个特定的序列重复突变的一侧扭转side-suggesting茎环结构发夹结构。

MGH团队的分析来自癌症基因组图谱和其他来源的数据集中的潜在影响等中尺度结构突变的频率和复发。他们专门调查与APOBEC家族的蛋白质相关的突变,,许多其他functions-helps防止病毒进入细胞通过改变病毒基因组。许多类型的癌症细胞被激活APOBEC酶,与其他癌症相关的基因突变,优先积累在基因组的特定区域,APOBEC-associated均匀的分布在整个基因组变异,经常发生在DNA发夹。

他们的实验显示,一般APOBEC3A酶变异胞嘧啶基地位于发夹循环结束时,将他们转化为尿嘧啶,甚至在与癌症基因很少或根本没有联系。相比之下,复发APOBEC-associated突变在已知的驱动基因在基因组中普通的网站,而不是特殊的发夹网站尤其APOBEC3A容易变异。这表明司机突变,可能很难生成,带来一个生存优势癌症细胞;这就是为什么他们在癌症患者经常观察到。

“几个APOBEC3A发夹热点已经声称是司机,仅仅根据频率和无功能的证据,”文章的第二作者Lee说邹,MGH癌症中心的博士。“我们的研究表明,这些仅仅是“乘客热点”——这个词将被视为一种矛盾修饰法,直到——研究者的时间可以更好地用在突变已被证实可以改变细胞的属性的方式驱动他们的恶性增殖。”

劳伦斯补充道,“在癌症研究中有许多重要的问题,和任何我们可以做的,以避免调查人员的追求假线索将节省时间和金钱。但区分司机和乘客的挑战也是其他重要核心问题:有多少司机才能使癌症吗?什么是正常细胞的过程变成了癌症吗?为什么有些癌症似乎没有驱动突变?我们的同事教授迦得斯坦利已经表明,必须有相当大的“暗物质”基因组来解释这些driver-negative病例。有一个准确的库存司机需要能够看穿伪装成司机旅客突变,和我们的研究结果表明可能有更多的基因组暗物质!”

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