研究人员发现了一种罕见的致命疾病的原因，这种疾病会让婴儿的嘴唇和皮肤变蓝

科学家们使用一种名为CRISPR/Cas9的基因编辑方法，培育出能够忠实模仿新生儿致命呼吸系统疾病的小鼠，这种疾病会让新生儿的嘴唇和皮肤变成蓝色。新的实验室模型使研究人员能够查明疾病的原因，并开发出一种潜在的、迫切需要的基于纳米颗粒的治疗方法。

据辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员称，肺泡毛细血管发育不良伴随肺静脉错位(ACDMPV)通常在婴儿出生一个月内发生，大多数情况下是无法治疗的美国呼吸与重症监护医学杂志．在器官发育过程中，肺部血管不能正常形成，这种疾病会导致肺系统缺氧。肺泡毛细血管的缺乏会导致缺氧、炎症和死亡。

“没有其他有效的治疗方法肺移植因此迫切需要新的治疗方法，”辛辛那提儿童围产期研究所肺再生医学中心的Vlad Kalinichenko医学博士说，他也是这项研究的首席研究员。“我们发现了一种纳米颗粒治疗策略，可以增加肺泡毛细血管的数量，并帮助保留至少一部分患有先天性肺部疾病的婴儿的呼吸功能。”

长期以来，这种疾病一直与FOXF1基因的突变有关，FOXF1基因是胚胎肺发育的重要调节因子。根据研究人员的说法，在这项研究之前，剩下的谜团是为ACDMPV提供燃料的精确微生物过程。

揭示STAT3连接

加里尼琴科实验室与休斯顿贝勒医学院Pawel Stankiewicz医学博士团队合作，分析了这一结果遗传信息从人类ACDMPV病例中生成了第一个临床相关的ACDMPV动物模型。他们使用CRISPR/Cas9在小鼠体内重建了人类FOXF1突变。CRISPR-Cas9允许精确的基因编辑，通过使用一种酶来切割DNA序列的特定部分，并将松散的末端重新连接到所需的位置，以改变细胞的基因组成。

作者写道，有了临床准确的ACDMPV疾病小鼠模型，科学家们克服了理解疾病如何发展的长期障碍。

这项工作还依赖于对来自生物测试的临床和实验室数据的广泛生物信息学分析。这包括一种名为ChIP-Seq的技术(分析蛋白质- dna相互作用)，以及全外显子组测序(揭示基因中所有蛋白质编码区域的排列)。

通过研究肺细胞中与FOXF1基因相关的蛋白质-DNA相互作用，研究作者在FOXF1核蛋白的S52F DNA结合位点上发现了涉及FOXF1的特定点突变。该突变阻断了与肺血管形成有关的多个下游靶基因的分子信号。

他们还发现，S52F FOXF1突变蛋白不与一种名为STAT3的蛋白质相互作用。这种联系对于刺激新生儿肺部血管的发育至关重要。这导致发育中的肺缺乏STAT3和肺循环系统的不适当形成。

研究人员还发现，来自具有FOXF1基因特异性点突变的ACDMPV患者的捐赠样本中存在STAT3缺陷。作者推测，用STAT3治疗新生小鼠会刺激肺部血管的发育，但他们必须弄清楚如何将这种蛋白质输送到肺部。

STAT3纳米颗粒溶液

研究人员转向纳米颗粒技术，将STAT3迷你基因传递到新生小鼠的肺部。他们为聚乙烯亚胺(PEI)纳米颗粒创造了一种新的配方。

这种类似明胶的PEI纳米颗粒可以通过静脉注射将治疗性遗传物质携带到身体的不同部位。PEI纳米颗粒的不同配方目前正在测试中临床试验根据研究作者的说法，其他机构的成人癌症。

治疗性给新生小鼠的STAT3 DNA与S52F FOXF1突变恢复内皮细胞形成肺血管的能力。这刺激了动物血管的生长和肺泡的形成。

Kalinichenko说:“如果PEI纳米颗粒的疗效在正在进行的成人癌症临床试验中得到证实，PEI可以被考虑用于患有ACDMPV的婴儿的STAT3基因治疗。”“考虑到ACDMPV是一种罕见疾病，需要多中心临床试验来评估STAT3基因治疗在ACDMPV新生儿和婴儿中的疗效。”

这项研究的第一作者是在加里尼琴科实验室工作的研究员阿伦·普拉丹博士。