2019年6月25日

阿尔茨海默氏症小鼠模型的癫痫发作破坏了成年神经发生

阿尔茨海默病患者通常会出现记忆障碍和情绪变化，但究竟是什么干扰了这些神经元功能尚不清楚。一些研究人员提出，大脑中新神经元的产生或神经发生的改变可能与此有关;然而，神经发生是否会发生在人类身上，更不用说那些患有阿尔茨海默病的人了，一直存在争议。今天发表在杂志上的一项发现细胞的报道为这场争论提供了一种可能的解释，并可能揭示阿尔茨海默病的发病原因。

由贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员领导的一个研究小组通过研究阿尔茨海默病的动物模型发现，在动物模型和人类中，与该疾病相关的癫痫发作会改变成人大脑中正常的神经发生动力学。服用抗癫痫药物可以恢复神经发生并改善空间辨别任务的表现。

“阿尔茨海默病患者的神经发生是否会发生改变，在该领域是一个有争议的话题。贝勒医学院神经科学副教授，通讯作者Jeannie Chin博士说:“虽然一些小组提出证据支持神经发生减少，但其他人声称它增加或没有变化。”“通过研究这种疾病的小鼠模型，我们已经确定了一种机制，我们认为这种机制可能会整合所有这些不同的发现。”

阿尔茨海默病动物模型的神经发生发生改变

科学家们发现，正常老鼠的神经发生贯穿其一生，并随着年龄的增长而减少。神经发生是一个多步骤的过程，从神经干细胞的增殖开始，继续产生中间细胞，如祖细胞，并以新神经元的诞生结束。Chin的合作者的发现表明，大脑中的神经干细胞池是有限的。在一定数量的细胞分裂后，神经干细胞不再是干细胞，并且不会被替换。因此，在正常小鼠的一生中，神经干细胞的数量逐渐减少。

“在这项研究中，我们比较了正常小鼠和阿尔茨海默病小鼠模型的神经发生过程，发现这一过程是相似的，但是，当患有阿尔茨海默病的小鼠发生癫痫发作时，神经发生受到强烈刺激，”第一作者、中国实验室神经科学研究生傅家璇说。

研究人员观察到，在癫痫发作的早期，随着神经干细胞被刺激分裂，神经发生增加。随着疾病的进展和癫痫的复发刺激更多的神经干细胞，细胞池的消耗比没有疾病的动物更快，神经发生减少。在疾病的后期，当细胞池耗尽时，很少有神经发生。

“这些发现表明，在该疾病的小鼠模型中，癫痫发作加速了正常的神经发生过程。神经干池细胞产生新神经元的细胞比没有这种情况的小鼠消耗得更快。”

“虽然我们的研究是在老鼠身上进行的，但我们认为，阿尔茨海默病患者大脑中的神经发生水平可能同样取决于疾病的阶段，在早期阶段较高，然后随着疾病的发展而比正常情况下下降得更快，”Chin说。“神经发生的水平取决于疾病期间采集样本的时间。这些发现可以解释关于阿尔茨海默病是否以及如何影响神经发生的看似矛盾的发现。”

Chin还推测，他们发现的机制也可能有助于解释有关主要在啮齿动物中研究的成人神经发生是否发生在人类身上的有争议的研究。“根据获得大脑样本的患者的病史，他们在死亡时可能有高、低甚至不存在的神经发生水平，”Chin说。

有趣的是，当研究人员用抗癫痫药物治疗小鼠模型时，它们使神经发生的动态正常化。此外，与未服用抗癫痫药物的小鼠相比，服用抗癫痫药物的小鼠在空间辨别任务中的表现有所改善。综上所述，这些发现表明，癫痫发作与阿尔茨海默病和癫痫的神经发生和认知功能的改变密切相关。

他们期望淀粉样蛋白- β在大脑中的积累，这是该疾病的一个主要标志，也会影响神经发生，正如在其他小组的实验室实验所表明的那样，Chin说。然而，Chin和她的同事们的观察表明，癫痫发作对神经发生的影响似乎比淀粉样蛋白积累的影响更大。

发现反-癫痫发作药物治疗可以使治疗过程正常化神经发生该疾病的一个模型表明，在人类患者中也有可能做到这一点。