斯坦纳特氏肌强直性营养不良症的首次体内概念验证

Ana Buj Bello的团队是AFM-Telethon实验室Genethon Inserm部门的一名研究人员，他们已经在Steinert's肌强直性营养不良症(成人中最常见的神经肌肉疾病)的小鼠模型中进行了CRISPR-Cas9方法的概念验证。事实上，由于这种基因组编辑方法，导致该疾病的DMPK基因中扩增的CTG三联体重复序列被“切割”并从基因中移除，并且在所测试模型的肌肉细胞中毒性RNA聚集体的数量减少。基于这些令人鼓舞的结果，发表在6月5日的《分子治疗在美国，研究人员目前正在研究全身治疗。

Steinert's肌强直性营养不良症(DM1)是成人肌肉营养不良症最常见的形式。由于遗传原因，其患病率估计为1 / 8000人，主要特征是收缩后难以放松(肌强直)和进行性肌肉无力。这种疾病是由于DMPK基因的突变，特别是由于位于DMPK基因中的一个小的3核苷酸DNA序列(CTG三胞胎)的重复次数增加。这导致突变的DMPK RNA在细胞中积累细胞核导致细胞功能的改变。目前还没有治愈这种神经肌肉疾病的方法。

在这项研究中，Ana Buj Bello的团队与Myology研究所的Denis Furling团队和Imagine研究所的Genevieve Gourdon团队合作，在细胞和体内小鼠(DMSXL)模型中使用CRISPR-Cas9分子剪刀开发并评估了一种基因治疗方法:

在细胞模型中:研究小组已经确定了靶向DMPK基因CTG三联体区域周围DNA序列的引导RNA，并证明Cas9蛋白会去除这部分基因组，导致处理细胞中核毒性RNA聚集物的消失。

在小鼠模型中:该团队在体内使用了相同的技术，并给药肌肉内基因治疗载体(AAV9)，该载体携带Cas9并引导靶向DMPK基因的rna。注射后几周，观察到毒性RNA聚集在细胞核中减少肌肉细胞患病的老鼠。

“经过几年的工作，我们已经能够证明CRISPR-Cas9系统在骨骼肌中对斯坦纳特病有效。这些结果代表了一个非常令人鼓舞的第一步，我们现在计划优化这种方法来纠正整个肌肉组织和其他组织的影响疾病该研究的主要作者Ana Buj-Bello强调说。

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