细菌被设计成癌症免疫治疗的特洛伊木马

合成生物学的新兴领域——设计新的生物成分和系统——正在彻底改变医学。通过活细胞的基因编程，研究人员正在创建工程系统，智能地感知和响应不同的环境，与目前的分子疗法相比，这导致了更具体和有效的解决方案。

与此同时，癌症免疫疗法利用身体的免疫防御来对抗癌症已经发生了变化癌症治疗在过去的十年里，但只有少数几个实体肿瘤已作出回应，并且系统性治疗通常会导致严重的副作用。设计疗法，可以诱导一种有效的，抗肿瘤实体肿瘤内的免疫反应不会引发全身毒性，这是一个重大的挑战。

哥伦比亚大学工程学院和哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)的研究人员今天宣布，他们正在通过设计一种非- dna的菌株来解决这一挑战病原菌它可以在小鼠体内定植实体肿瘤，并安全地提供有效的免疫疗法，就像特洛伊木马一样从内部治疗肿瘤。该疗法不仅使小鼠淋巴瘤模型中的肿瘤完全消退，而且还显著控制了远处未注射的肿瘤病变。他们的研究结果今天发表在自然医学。

“看到未经治疗的肿瘤与原发病变治疗一起产生反应是一个意外的发现。生物医学工程助理教授塔尔·达尼诺(Tal Danino)说:“这是继细菌癌症疗法之后首次证明所谓的‘abscopal’效应。”“这意味着我们将能够设计细菌在局部启动肿瘤，然后刺激免疫系统寻找那些太小而无法用成像或其他方法检测到的肿瘤和转移。”

这项研究是与CUIMC微生物学与免疫学助理教授Nicholas Arpaia合作进行的，他也是该出版物的共同高级作者。该团队结合他们在合成生物学和免疫学方面的专业知识，设计了一种能够在肿瘤坏死核心中生长和繁殖的细菌菌株。当细菌数量达到临界阈值时，非致病性大肠杆菌就会被设定为自我毁灭，从而使治疗药物得到有效释放，并防止它们在身体其他地方造成严重破坏。随后，一小部分细菌在裂解中存活下来，并重新播种，允许在治疗的肿瘤内重复进行药物输送。的概念证明以这种方式编程细菌的方法最初是几年前开发出来的(Din & Danino et al。自然2016)。在目前的研究中，作者选择释放一种靶向CD47蛋白质的纳米体。

CD47是一种“不要吃我”的信号，保护癌细胞不被先天免疫细胞(如巨噬细胞和树突细胞)吃掉。它在大多数人类实体肿瘤中大量存在，最近已成为一种流行的治疗靶点。

“但CD47存在于身体的其他地方，最近的临床试验证明，全身靶向CD47会导致显著的毒性。为了解决这个问题，我们设计了细菌，在肿瘤内专门针对CD47，并避免治疗的全身副作用，”论文的第一作者、由Arpaia和Danino共同指导的博士生Sreyan Chowdhury补充道。

细菌诱导的肿瘤内局部炎症和CD47的阻断共同作用导致肿瘤细胞的摄取增加或吞噬，随后在治疗的肿瘤内增强T细胞的激活和增殖。研究小组发现，用他们的工程细菌治疗不仅清除了被治疗的肿瘤，而且在多个模型中降低了肿瘤转移的发生率。

Arpaia说:“用工程细菌治疗导致肿瘤特异性T细胞在肿瘤中启动，然后系统地迁移，也治疗远处的肿瘤。”“没有活的细菌在肿瘤中溶解和CD47纳米体有效载荷，我们无法观察到治疗或体外效果。”

该团队目前正在对其工程免疫疗法进行进一步的概念验证测试，以及安全性和毒理学研究细菌在小鼠模型的一系列晚期实体肿瘤设置中。这些测试的阳性结果可能会导致在患者身上进行临床试验。他们还与CUIMC血液学/肿瘤学主任、赫伯特·欧文综合癌症中心副主任加里·施瓦茨(Gary Schwartz)合作，在临床翻译方面开展工作，并已经成立了一家公司，将他们有前景的技术翻译给患者。