2019年7月8日

研究人员确定了治疗葡萄膜黑色素瘤的有效药物组合

葡萄膜黑色素瘤是一种侵袭性很强的黑色素瘤，会影响眼睛。这是一种罕见的疾病，美国每年估计有2500人患有这种疾病。然而，近一半的葡萄膜黑色素瘤患者会发展转移性疾病，转移到身体的其他部位，主要是肝脏。转移性葡萄膜黑色素瘤患者的预后非常差，中位生存期仅为17 ~ 20个月。莫菲特癌症中心唐纳德·a·亚当黑色素瘤和皮肤癌卓越中心的研究人员正在努力改变这一现状。他们在临床前研究中发现了一种新的药物组合，可以有效地对抗转移性葡萄膜黑色素瘤细胞。他们的研究结果发表在临床癌症研究．

MAPK蛋白信号通路通常在黑素瘤皮肤和葡萄膜黑色素瘤。针对一种名为MEK的蛋白质的药物，这种蛋白质参与了MAPK信号通路，已经显著改善了皮肤黑色素瘤患者的预后。然而，最近的一项葡萄膜黑色素瘤三期临床试验显示，MEK抑制剂加化疗治疗的患者与单纯化疗治疗的患者相比，生存率没有改善。

许多葡萄膜黑色素瘤患者很快对MEK抑制剂产生耐药性。Moffitt研究人员与佛罗里达大学健康癌症中心和西尔维斯特综合癌症中心的科学家合作，希望确定这种耐药性是如何发展的，并确定可以与MEK抑制剂联合使用的其他药物，以靶向葡萄膜黑色素瘤细胞进行破坏。

研究小组对葡萄膜黑色素瘤细胞系进行了实验室实验，发现MEK抑制剂阻止了它们的生长;然而，这种抑制是短暂的，最终细胞系产生耐药性并继续生长。研究人员使用蛋白质组学分析来确定在MEK抑制剂耐药期间哪些信号通路被激活。

Moffitt公司Donald a . Adam黑色素瘤和皮肤癌卓越中心主任Keiran Smalley博士解释说:“我们发现了许多可能的逃脱途径，包括PI3K/AKT途径、ROR1/2和IGF-1R信号通路。”他们还发现通过YAP蛋白的信号传导有助于MEK抑制剂的耐药性。

由于目前还没有已知的药物能够同时靶向AKT和YAP信号，研究人员对289种化合物进行了药物筛选，以确定那些可能限制MEK抑制逃逸的化合物。对四种不同葡萄膜黑色素瘤细胞系影响最大的药物类型是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs调节许多参与癌症发展的基因的表达水平，目前有几种HDAC抑制剂被批准用于治疗不同类型的癌症。研究人员发现，在研究的HDAC抑制剂中，panobinostat最有效地阻止了YAP和AKT的耐药性发展，并增强了MEK抑制剂在葡萄膜黑色素瘤中的作用细胞系．此外，panobinostat和MEK抑制剂trametinib联合治疗比单独使用任何一种药物更有效地减少小鼠葡萄膜黑色素瘤的生长。