铰链蛋白质可能在囊性纤维化处理中打开新的门

近几十年来，囊性纤维化患者的治疗方案有了显著改善。最新的药物被称为“增强剂”(potentiators)，针对的是一种名为囊性纤维化跨膜电导调节蛋白，该蛋白在患者体内发生突变。然而，虽然这些药物可以帮助一些CF患者，但它们远非完美。此外，研究人员到目前为止还无法弄清楚这些药物的实际作用。

洛克菲勒科学家的新研究是，首次表征增强剂和以原子分辨率靶向的蛋白质之间的相互作用。该研究，在最近的一份报告中描述科学展示，两种不同的化合物在相同的蛋白质区域作用 - 一种发现策略，以发展更有效的药物。

寻找热点

的囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)是一个通道，当打开时，允许氯离子进出牢房。当CFTR发生突变时，离子不能自由流动，导致内部器官黏液内衬的组成发生变化。这些变化在肺部尤其危险，它们会导致黏液堆积，经常导致呼吸受损和持续感染。

使用电位器增加通过CFTR的离子流量，改善囊性纤维化(CF)的一些症状。目前，只有一个药品这种名为ivacaftor的产品已经上市;另一种叫做GLPG1837的正在开发中。

“Ivacaftor可以改善肺功能约10%。它可以有很大帮助，但不是治愈方法，也不是每个人都对它有反应，”威廉·e·福特教授陈珏(Jue Chen)说。“所以人们对开发新的增强器很感兴趣。”

追求这一目标，陈和她的同事们调查了现有的增强者如何工作。他们用冷冻电子显微镜-A技术在冷冻标本中束缚电子以揭示原子水平的蛋白质结构 - 研究附着于IVAcaftor或GLPG1837的CFTR的结构。有些令人惊讶的是，研究人员发现，这两种药物与蛋白质的完全相同的点结合。

“这些化合物由两家不同的公司开发，化学性质具有截然不同的化学性质。但他们设法进入同一网站，”陈说。“这告诉我们这是蛋白质的非常敏感，非常重要的地区。”

更好的药物，更多的途径

研究人员注意到了“热点”，在其中两个增强剂绑定的地方，研究人员注意到了一种特殊的特征：该区域包含膜内的展开环，表示柔性结构。并且这种灵活性，研究人员实现了实用功能。

“我们识别的区域，事实证明，作为一个铰链，摇摆打开以允许离子通过通道 - 所以它的结构需要灵活，”陈说。“我们研究的化合物与那个非常区域绑定，将其锁定成通道开放构象以改善离子流量。这就是他们的工作方式。”

有了这些知识，研究人员希望能制造出直接针对铰链的化合物，并在保持离子通道开放方面做得更好。在陈和她的同事致力于开发新药的同时，她鼓励其他研究人员也这样做。她希望这种竞争能够降低增强剂的成本，使更大比例的患者能够获得这种药物。

“我们在线将我们的原始数据放在网上，欢迎任何人使用它，”陈说。“因为如果更多的研究人员使用它，更多治疗方案会变得可用，价格会下降，更多的人将得到帮助。”

在回顾这项突破性的研究时，陈承认了今年3月去世的David C. Gadsby的工作。作为Patrick A. Gerschel家族名誉教授和心脏和膜生理学实验室的负责人，Gadsby在CFTR上的早期工作为Chen的大部分研究奠定了基础。

“他对CFTR做了一系列美好的功能研究，他是灵感和知识的来源，”她说。“这是一个遗憾，他没有活着看到它。我们向他致力于这项研究。”

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