随着神经元年龄的增长，清除蛋白质垃圾变得更加困难

细胞通过自噬处理有害“垃圾”，这是一个处理聚集蛋白和功能失调结构的正常和必要过程。如果其中任何一部分失败，废物就会在细胞内堆积，最终杀死细胞。根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究，随着细胞老化，它们摆脱有害废物的能力会下降。研究结果表明，衰老神经元的自噬恶化可能是一系列神经退行性疾病的危险因素，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和帕金森症。

Erika Holzbaur博士，生理学教授，和第一作者Andrea Stavoe博士，Holzbaur实验室的博士后研究员，使用年轻和年老老鼠的神经元活细胞成像，本周发表了他们的研究eLife。自噬的重要性在2016年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

“目前科学家们的想法是，自噬的减少会使神经元更容易受到遗传或环境风险的影响，”霍尔兹鲍尔说。“我们研究的动机是，大多数神经退行性疾病与自噬的恶化有关，如肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症和帕金森氏症，也是衰老的疾病。”

自噬开始时，细胞内有一种成分，叫做自噬体它吞噬折叠错误的蛋白质或被破坏的结构，使其降解，本质上把这些废物隔离在一个生物垃圾袋里。然后，自噬小体与第二种被称为溶酶体的细胞结构融合，溶酶体包含分解垃圾所需的酶，使这些成分得以回收和再利用。这种优雅的废物清除流使神经元保持健康，但如果没有它，神经元最终会因无人看管的垃圾堆积而死亡。

“想想环卫工人罢工时的城市街道，”Stavoe说。

研究小组评估了衰老过程中小鼠神经元的自噬率，并确定了一种明显降低自噬体产生的数量，以及老龄小鼠神经元产生的自噬体结构明显缺陷。

虽然自噬体形成的早期阶段不受影响，但他们发现老年小鼠的自噬体形成经常停滞，而形成的自噬体则畸形。这些缺陷可能会让垃圾在神经元突触上堆积。Stavoe指出，在其他研究中，已经在神经退行性疾病捐赠者的死亡脑组织中观察到膜畸形的自噬体。

重要的是，在老年小鼠中打开蛋白质WIPI2B可以恢复老年神经元中自噬体的形成，使自噬垃圾搬运过程重新上线。这种拯救依赖于WIPI2B的激活水平，这为了解自噬小体形成的生物学调控提供了见解。

另一方面，当研究人员把WIPI2B从年轻的时候神经元，自噬体形成停止。“这次令人震惊和彻底的救援。自噬使用一种蛋白质为与年龄相关的神经退行性变提供了一个新的治疗靶点，”Stavoe说。

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