研究人员发现治疗耐药急性淋巴细胞白血病的方法

急性淋巴细胞白血病占成人白血病的五分之一，是美国最常见的儿科癌症。虽然新的免疫疗法有助于提高生存率，但一些患者对现有的治疗方案没有反应。此外，这些患者的药物相关毒性和耐药性普遍存在，迫切需要新的治疗方案。

来自凯斯西储大学医学院的研究人员开发了一种新的联合治疗方案，可以增强免疫系统杀死对标准治疗无效的白血病的能力。该方案包括一种治疗性抗体自然杀伤细胞免疫细胞癌症细胞。这种抗体最早在治疗后30分钟就会特异性地附着在急性淋巴细胞癌细胞上，并保持附着2天，作为吸引自然杀伤免疫细胞的旗帜。研究人员能够通过在方案中添加第二种抗肿瘤分子来最大限度地提高抗体的功效。

研究结果发表于癌症免疫学研究描述抗体如何附着在急性淋巴细胞白血病细胞表面的特定蛋白质上(b细胞激活因子，或BAFF-R)。一旦抗体附着在癌细胞上，自然杀伤细胞也会附着在抗体上，这种抗体就像连接癌细胞和自然杀伤细胞的桥梁，在那里它很快就开始摧毁癌细胞。抗体通过自然杀伤细胞表面常见的第二种蛋白质(CD16)与自然杀伤细胞连接。

研究人员，Reshmi Parameswaran博士，医学系助理教授，医学博士/博士。她实验室的学生和病学系的Yorleny Vicioso为这项研究创造了一种新的急性淋巴细胞白血病小鼠模型。他们使用了从人类患者身上收集的不断生长的耐药癌细胞的小鼠模型。然后，他们在疾病进展过程中测试了治疗方法——从单独使用抗体开始。

“如果我们在疾病发展的早期就开始用抗体治疗小鼠，白血病几乎被这种治疗方法根除了;然而，如果在肿瘤生长并建立自己的微环境时进行治疗，那么单独使用抗体的效果就不那么好了，”Parameswaran说，他也是病例综合癌症中心的成员和圣巴尔德里克学者。

随着癌细胞的生长，它们会分泌出扰乱和混淆人体自然免疫反应的分子。肿瘤周围的区域，即肿瘤周围的“微环境”，可以包含无数抑制肿瘤的分子免疫细胞．Parameswaran的团队在小鼠的血液中发现了一种叫做tgf - β的抑制分子的异常高水平。更仔细的检查显示，癌细胞直接分泌tgf - β，随着时间的推移，tgf - β在它们的微环境中积累，作为对自然杀伤细胞的防御。微环境中的TGF-beta抑制自然杀伤细胞杀死癌细胞的能力超过一半。

“肿瘤微环境对自然杀伤细胞的杀伤能力有明显的负面影响，”Parameswaran说。“因此，我们在抗体治疗方案中添加了tgf - β受体抑制剂。”

利用他们的小鼠疾病模型，研究人员表明，这两种治疗方法的结合增强了急性淋巴细胞白血病细胞的杀伤能力，即使疾病已经发展到晚期。抗体和tgf -受体抑制剂治疗使自然杀伤细胞对癌细胞的活性提高了35%。研究人员在注射了急性淋巴细胞白血病的小鼠身上证实了这种组合的疗效细胞来自四个不同的病人。

联合治疗可能代表一个有前途的晚期急性淋巴细胞的新方案白血病，尤其是那些对现有选择没有反应的成年人。来自新研究的数据表明，这种抗体附着在BAFF-R上癌症细胞在老年患者中可能更有效。

“我们在16名患者中观察了BAFF-R的表达，他们都表达了这种受体。它有望成为晚期疾病的治疗途径。”Parameswaran说。来自更多患者的数据将帮助我们得出明确的结论。”

定制BAFF-R抗体目前正在两项临床试验中作为治疗自身免疫性疾病和类风湿性关节炎的疗法进行测试。tgf - β抑制剂最近在治疗晚期实体瘤的首次人体临床试验中进行了测试。新小鼠模型该研究提供了关键的临床前数据，以支持在人体试验中结合这两种治疗方法。