拉沙病毒的弱点暴露了

随着今年尼日利亚爆发的拉沙热最终消退，感染人数达到600多人，其中四分之一已经死亡。每年还有成千上万的人死亡，在整个西非的农村地区，死亡人数尚未统计。随着每年一波感染和新病毒株的出现，了解广泛保护性免疫反应的特征，以便开发有效的治疗方法，或更好的疫苗，从未像现在这样重要。

一项新的研究发表在2019年8月8日细胞在La Jolla免疫学研究所(LJI)，由讲师Kathryn Hastie博士和教授Erica Ollmann Saphire博士领导的研究团队，鉴定并反向工程了抗体共享的分子特性，这些特性在灭活或“中和”病毒方面特别有效。该小组的研究结果还显示，大多数中和抗体结合在拉沙病毒表面的同一点上，为合理设计疫苗提供了图谱。

结构免疫学家奥尔曼·萨菲尔说:“结构生物学的美妙之处在于，它让你能够以高分辨率解剖分子细节，从而精确解释某些东西是如何工作的。”“一旦你这样做了，你就有了一个蓝图，可以设计出有效的免疫疗法或疫苗，以引起所需的免疫反应。"

拉沙病毒于50年前被发现，并以第一例已知病例出现的尼日利亚小镇命名。拉沙病毒在西非流行，每年感染数十万人。对于大多数受感染的人来说，症状是轻微的，而且感染大多没有得到诊断。但在20%的患者中，这种疾病会导致更严重的疾病，包括神经症状和出血，这可能导致多器官衰竭和死亡。

这是一种看似简单的病毒，拉沙病毒只携带四个基因，并显示一种单一的蛋白质，即所谓的蛋白质糖蛋白在它的表面。表面糖蛋白是拉沙病毒附着和侵入细胞的关键。“因为它是免疫系统看到的唯一东西，它是抗体防止病毒感染的主要目标，”哈斯蒂说，他在两年前的突破性努力中解决了拉沙糖蛋白的结构。从那时起，这两个人设计的糖蛋白版本已经成为测试候选疫苗的国际标准。

在目前的研究中，Hastie比较了三种不同的中和抗体的结构，它们的效力不同，分别是高、中、低与糖蛋白结合。并排比较突出了驱动高效的特定氨基酸残基，并使研究人员能够精确制造普通抗体，将它们转化为高效抗体。

“我们不仅能够增加抗体的效力，这意味着你可以提供更少的抗体，我们还能够使它的潘拉萨。它可以攻击到目前为止的所有拉沙病毒谱系。

但很少有自然感染的人产生中和抗体，目前的疫苗努力集中在诱导T细胞免疫。“从历史上看，研究人员发现，抗体的发展与自然拉沙感染的保护没有很好的关联，”哈斯蒂说。“这实际上是非常难诱导的中和抗体。"

研究的第二部分解释了原因。

在B细胞能够对入侵的病原体发起全面的抗体反应之前，它们的祖细胞已经经历了一个紧密协调的、多步骤的成熟过程。这一过程有选择地促进产生高亲和力抗体的细胞增殖，淘汰产生低亲和力抗体的细胞，这通常被比作小型化的达尔文生存斗争。幸存者经历了一轮又一轮的所谓的体细胞过度变异和选择，在免疫反应过程中产生越来越好的抗体。

哈斯蒂和她的同事们发现，在没有体细胞过度突变的情况下，识别拉沙表面糖蛋白的早期抗体没有足够高的亲和力来推开阻碍进入抗体结合位点的几条糖链。当他们移除糖链时，低亲和力抗体可以结合，只需要一些超突变就可以进一步中和。

“利用这些结构，我们能够确定糖蛋白的哪些部分实际上阻碍了早期抗体的发展，”哈斯蒂说。“它允许我们给免疫系统通过制造一种糖蛋白而领先，这种糖蛋白可能更善于早期诱导这些疾病抗体开始超突变过程。当它们遇到本地病毒时，它们已经形成了足够多的突变，足够紧密地结合，取代了聚糖。”

这类信息对流行病防范创新联盟(CEPI)目前正在进行的国际疫苗工作至关重要，该联盟已将拉沙热列为重点疾病，还有许多其他疾病。

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