MDM2抵消了黑素瘤治疗中对CDK4/6抑制剂的耐药性

范德比尔特-英格拉姆癌症中心和退伍军人事务部的Anna Vilgelm医学博士和Ann Richmond博士领导的一项研究发现了一种可能的黑色素瘤二线治疗方法。

这种潜在的治疗方法将使CDK4/6抑制剂(一类用于治疗某些乳腺癌的药物)通过与MDM2化合物结合而对黑素瘤有效，MDM2化合物目前正处于药物开发阶段。Vilgelm和他的同事利用黑色素瘤患者在小鼠模型中的异种移植，首先揭示了CDK4/6耐药的分子机制，然后测试了联合治疗是否能逆转这一过程。他们报告说肿瘤回归在多种小鼠模型和人肿瘤切片培养试验中。

这项研究发表于8月14日科学转化医学．

癌症研究的英格拉姆教授Richmond说:“超过40%的黑色素瘤肿瘤表现出CDKN2A的丢失或突变，CDKN2A是一种调节CDK4/6和MDM2以控制细胞周期的基因。”

尽管CDK4/6的激活是黑素瘤发展的一个关键机制，但这些抑制剂对黑素瘤的疗效不如它们对黑素瘤的疗效乳腺癌．Vilgelm和他的同事试图了解其中的原因。他们发现黑色素瘤细胞系中一种特殊蛋白质p21的缺乏可能是原因之一。

MDM2拮抗剂稳定肿瘤抑制因子p53，并诱导p21的表达，p21的功能是调节细胞周期并抵消对CDK4/6抑制剂的耐药性。

“MDM2抑制剂需要功能p53才能起作用，”Vilgelm说。“在许多类型的癌症中，p53会发生突变或缺失，这种肿瘤抑制因子的缺失使肿瘤得以发展。然而，在黑色素瘤中，p53突变相对罕见。因此，MDM2和CDK4/6抑制剂的联合治疗可能会使一大批患者受益黑色素瘤患者．"

因此,联合治疗MDM2和CDK4/6抑制剂可能只对p53和RB野生型黑色素瘤患者有利，她说。

尽管黑色素瘤的有效疗法，特别是免疫疗法近年来已经出现，但近一半的黑色素瘤患者对免疫疗法没有反应。患者还经常对靶向治疗产生耐药性，一旦产生耐药性，就需要进行二线治疗。

Vilgelm说:“我认为，对于那些对免疫疗法或其他靶向疗法没有反应或产生耐药性的p53和RB野生型肿瘤黑色素瘤患者来说，这是一个很好的潜在二线治疗方法。”“我认为，从黑色素瘤的遗传学角度来看，这种结合确实是有意义的。”

“我们发现，结合CDK4/6抑制剂和MDM2抑制剂可以克服这种遗传驱动黑素瘤即CDKN21的突变或丢失，是非常有希望的，应该在临床试验中进行进一步的测试，”Richmond说。

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