基因调节器共同作用对精神分裂症风险产生巨大影响

研究人员发现，基因表达调节因子共同作用会增加个体患精神分裂症的风险。在人类神经元中模拟的精神分裂症样基因表达变化与在患者大脑中发现的变化相匹配。由纽约市西奈山伊坎医学院的克里斯汀·布伦南德领导的研究人员在《美国医学杂志》上报告了他们的发现自然遗传学．这项工作是由美国国立卫生研究院下属的国家精神卫生研究所(NIMH)资助的。

全基因组关联研究已经揭示了至少143个染色体位点与精神分裂症风险相关。然而，单独来看，每一个地点只能解释一小部分的风险。即使是与疾病相关的影响罕见的基因变异考虑到这些因素，大多数已知的精神分裂症的高遗传性仍然无法解释。一个可能的线索是:超过40%的可疑染色体位点包含调控因子，称为表达数量性状位点(eqtl)，它控制着多个基因的表达。

“单独来看，这些基因调节器对大脑的影响不大。NIMH发育神经生物学项目负责人David Panchision解释说:“它们协同工作，对增加精神分裂症风险的大脑效应产生不同的、更重要的影响。”“更多地了解这种协同作用的下游细胞和分子效应，为精确精神病学和更个性化医疗的进步带来了希望。”

为了探索这些调节器的作用，Brennand和同事们使用分子建模技术研究了它们在诱导神经元中的作用。这种诱导多能干细胞方法使得在培养皿中使用从皮肤细胞中提取的干细胞来培养一个人独特的神经元成为可能。研究人员使用该模型仔细研究了化学物质对下游分子的影响基因表达变化已知会发生在精神分裂症中，并将其与死后大脑中看到的变化和疾病患者类似的神经元模型进行了比较。

研究人员通过实验模拟了导致精神分裂症的多种风险基因的相互作用。他们使用基因编辑工具CRISPR同时增加或减少四种已知含有eqtl的精神分裂症相关基因的表达。之所以选择这些基因，是因为它们被认为最有可能通过调节基因表达而赋予疾病风险。为了触发预计会增加精神分裂症风险的方向变化，其中三个基因的表达增加，一个基因的表达减少。

四种基因的表达改变了1261个基因的表达，其中665个基因表达增加，596个基因表达减少。如果这些基因只是单独起作用，这比预期的要多得多，这表明潜在的机制是协同的而不是相加的。

Brennand说:“基因变异之间这种意想不到的协同作用表明，即使是细微的基因变异也会影响神经元功能。”“这些相互作用强调了考虑精神分裂症和其他疾病的复杂性的重要性精神疾病在美国，基因变异的组合会导致疾病。”

许多受影响的下游基因含有与之相关的变异自闭症谱系障碍或者双相情感障碍，除了精神分裂症——与其他研究表明精神障碍的遗传重叠一致。

实验诱导的基因表达变化反映了患有这三种精神疾病的人死后大脑中的变化。在儿童精神分裂症患者的诱导多能干细胞神经元中也发现了同样的变化，这是一种罕见的疾病，被认为更多地源于遗传。

“值得注意的是，当在斑马鱼模型中一次筛选一个时，所有这些基因变化都会导致大脑功能的丧失，”布伦南德说。“我们已经把其中的几个加进了基因值得进一步研究，有可能参与精神分裂症．未来的研究非常需要在复杂的细胞和电路中类似地模拟这种多基因相互作用。”

---

---