9月17日

为什么阻止人们死于蛇咬那么难?

由马赛克

20岁的Mamadou躺在一张金属床上，眼睛半闭着，呼吸急促。他的老板坐在床边，给他扇着风。

马马杜是牧民。他连续几天赶着牛群穿过大片开阔的田野。几天前，他在户外和牛睡了一觉，正准备走完他惯常的路线时，脚突然疼痛，让他猝不及防。他被蛇咬了。

而且不是普通的蛇:Echis ocellatus西非地毯蝰蛇。它每年造成数千起毒咬，被认为在非洲杀死的人比其他任何物种都多。

马马杜先是被送往当地一家医疗中心，但那里无法提供他所需的治疗。于是他被送往多哥第二大城市Sokodé的地区医院。他跋涉了100多公里才到这里。他五天前被咬了。

Mamadou的故事并不罕见，他也不是病房里唯一的蛇咬伤受害者。本周，Sokodé另有四人住院治疗，该医院只是该地区处理蛇咬伤的几家医疗中心之一。

每年全世界估计有270万人被蛇咬伤有毒的蛇，大约10万人死亡。大多数受害者，像马马杜一样，生活在贫困、农村和政治边缘化的社区。来自非洲的数据并不完整，但最新数据表明，仅在撒哈拉以南非洲地区，蛇咬伤每年就导致多达2万人死亡。

2017年，世界卫生组织(WHO)终于认识到这一问题，将毒蛇咬伤列为被忽视的热带疾病。这引发了关于目前唯一可用的特定治疗方法的重新讨论抗蛇毒血清．

如果抗蛇毒血清生产、分发和使用得当，就能挽救生命。但目前，全球产量还不到所需的一半。抗蛇毒血清是用一种有一个多世纪历史的技术制造的，并且没有任何共同的标准来衡量它的安全性或有效性，导致不良反应的风险很高。世界上超过40%的蛇类，都没有抗蛇毒血清。

即使抗蛇毒血清确实存在，它也经常无法到达需要它的人手中。不稳定的市场推高了成本，使得更便宜、不合格的治疗手段得以出现。由于疗效参差不齐和危险的副作用，这些药物根本阻止了低收入国家的人们寻求治疗。需求的下降使得抗蛇毒血清更加昂贵。

简而言之，抗蛇毒血清领域是一场灾难。蛇咬伤应该是可以治疗的。相反，用联合国前秘书长科菲·安南的话来说，它仍然是“你从未听说过的最大的公共卫生危机”。

蛇生活的地方很温暖。爬虫馆的空气很潮湿，墙上褪色的海报总结了抗蛇毒血清生产的历史。这个早晨即将结束，在透明的盒子里，整齐地堆着163条蛇，它们来自49个不同的品种，正在等待喂食。

这些爬行动物被安置在利物浦热带医学院的蛇咬伤研究和干预中心，构成了英国最大、最多样化的毒蛇群。他们的工作是为抗蛇毒血清制造商提供毒液，并帮助找到治疗蛇咬伤的新方法。

今天，轮到黑曼巴被“挤奶”了——也就是说，它的毒液被提取出来。

保罗·罗利(Paul Rowley)是该团队的首席爬虫学家，也是处理和饲养蛇的专家。慢慢地，他打开盒子让曼巴出来。从一扇大玻璃窗后面，我看着他小心翼翼、不慌不忙地摸着蛇。令人印象深刻，有几米长。很难说它更像棕色还是灰色，但肯定不是黑色。实际上，这种蛇的名字来自于它嘴里的颜色。

尽管黑曼巴很长，但它的移动速度惊人。罗利和他的助手不得不齐心协力控制住它，把它按在桌子上。他们紧紧抓住蛇的头，然后按摩它的毒腺，在蛇咬一个上面有保鲜膜的小容器时提取毒液。整个过程不到五分钟。

该中心的研究员尼克·凯斯韦尔(Nick Casewell)说:“大多数蛇一看到东西就会本能地咬人。”“一旦你将蛇头移向培养皿，通常它们会立即咬你，你也会得到毒液。但在特定的一天里，你会受到多少毒液是不确定的。”

给蛇挤奶是制造抗蛇毒血清的第一步。这个过程已经有120多年的历史了，在这段时间里几乎没有变化。将小剂量的无毒毒液注射到动物体内——通常是马或羊——以刺激免疫反应。然后，这种动物开始产生对抗毒液毒素的抗体，你可以抽取一些它的血液。最后，你分离并纯化这些抗体，并使它们成为稳定的溶液，可以作为注射给病人。

这听起来可能很简单，但事实并非如此。因为抗蛇毒血清是由动物抗体和外来蛋白质组成的，它会在人体中引起不良反应——尤其是如果你没有很好地纯化它。副作用从皮疹、恶心、头痛到罕见的过敏性休克。

毒液也是一种复杂的治疗物质。它们由数百种不同的毒素组成，它们的特性和相互作用仍未完全了解。毒素的组合及其影响因物种而异。

广义上讲，毒蛇主要有两个科:毒蛇(如西非地毯毒蛇)和敏捷蛇(如黑曼巴蛇)。根据蛇的种类，毒液中含有的毒素会导致不同的问题，比如神经系统损伤(通常与敏捷蛇有关)和出血(蝰蛇更常见)，以及被咬伤部位的肿胀和组织破坏。在一种毒液中，不同的毒素会产生不同的问题。

这种多样性意味着开发有效的抗蛇毒血清很困难。用从一个地方的蛇身上提取的毒液制成的抗蛇毒血清在另一个地方是没有用的——然而许多抗蛇毒血清进入了错误的市场。例如，使用当地物种制作的印度抗蛇毒血清在整个非洲都很常见，尽管在那里没有效果。

即使有合适的抗蛇毒血清，也很难将其与特定的蛇咬伤相匹配。

非洲毒液学会主席Achille Massougbodji说:“在至少一半的病例中，病人没有看到蛇。”“即使我们有这种蛇，在发生咬伤的地区，识别它的技能也非常低。”

然而，抗蛇毒血清可以用来对付多种蛇——用一个地区多种蛇毒免疫马或羊。但这种“多特异性”抗蛇毒血清也有其局限性。

在所有的抗蛇毒血清中，绵羊或马产生的抗体中，只有相对较少的抗体是真正针对蛇毒毒素的——研究表明，这一比例在5%到36%之间。在多特异性抗蛇毒血清中，这个数字甚至更低。“你会得到针对不同毒液和毒素的混合抗体，而你只会被一条蛇咬伤，”Casewell说。“这意味着产品中只有一小部分抗体实际上是针对你被咬伤的蛇的。”

他说，这样做的结果是，使用多特异性抗蛇毒血清的医生必须使用更高的剂量。这增加了治疗费用。它还增加了副作用的风险，使患者更不安全。

在小型农村医院，出于对副作用的担忧，医生在使用超过一瓶抗蛇毒血清时非常谨慎。在Mamadou的案例中，在服用抗蛇毒血清后，他被转到Sokodé，这样他就可以对潜在的副作用得到更好的后续护理，以及对他咬伤引起的并发症得到更好的治疗。

对于医生来说，如果没有适当的训练，很难找到平衡。注射太多抗蛇毒血清会有副作用。付出太少或太晚，都不会奏效。

在多哥北部丹克彭州，距离布基纳法索边境不远，绿色的山药田绵延数英里。雨季即将来临，几十个年轻人已经在努力地从棕色的土地上采摘块茎。在路边，妇女们在卖奶酪和芒果，它们被高高堆在篮子里。

在这个地区，大多数人从事农业工作，他们是最容易被蛇咬伤的人之一。他们也是最无力负担治疗费用的人群。与许多撒哈拉以南非洲国家一样，在多哥，人们必须自掏腰包支付医疗费用。对于很多农民工来说，成本实在太大了。该国约有一半的家庭生活在贫困线以下，特别是在农村地区。

说到蛇咬伤，印度至少比某些国家做得好——政府最近资助了抗蛇毒血清。西班牙公司Inosan Biopharma也捐赠了8000瓶抗蛇毒血清，人们将在明年免费获得。然而，患者仍然需要支付住院费用和治疗过程中可能需要的其他药物。在较小的医疗中心，不含抗蛇毒血清或其他抗蛇毒血清并不总是可用的。

在丹克彭医院的一个周六晚上，护士Amandine Nassimarty是唯一值班的人。她正在照顾25岁的米歇尔，他五天前在收获山药时被地毯毒蛇咬伤。他蜷缩在床上，胳膊和腿上覆盖着薄薄的干泥——这是他从当地传统治疗师那里接受的治疗。

米歇尔已经止住了血，但他仍然很虚弱。但他的亲属要求医院放他走。当他们把他带进来时，由于口腔肿胀和出血，他无法说话或吞咽，被咬后几天，没有抗蛇毒血清可以给他。他们不得不骑摩托车去最近的城镇买两剂，每剂价格为3.7万法郎(62美元)。瑞士的法定最低工资是每月35000法郎。

纳西马蒂说:“我们给它注射了两剂抗蛇毒血清，但在那之后，这家人就没有办法再给它注射了。”“他的父母现在要求离开。病人明白他们应该留下来，但他们付不起钱，通常第二天我到了，他们就离开了床。”

多哥并不是唯一一个发生这种情况的国家。抗蛇毒血清的价格可能因产品而异，但对低收入国家的家庭来说通常太高了。据报道，在印度，治疗蛇咬伤的费用高达35万卢比，而2015年至2016年，印度农民的平均月工资仅为8000多卢比。当有人被咬伤时，家庭成员通常不得不卖掉他们最宝贵的财产，包括牛和工具，以支付去医院和治疗的长途跋涉。

而且成本并不总是到此为止。被蛇咬伤的幸存者通常是他们家庭的主要经济来源，他们可能无法在事后工作。花钱购买抗蛇毒血清的家庭最终可能面临经济破产，因此可能会在未来避免治疗。

英国抗蛇毒血清生产商MicroPharm的医疗主管尼克•布朗说:“如果一个农村牧民或农民失去一只脚，他们可能会活下来，但他们会成为家庭的负担。”“这是一种看不见的代价，只是人们没有意识到。”

这是一个恶性循环。

人们发现他们无法得到有效的蛇咬伤治疗——因为成本或分配问题使抗蛇毒血清无法获得，或者因为他们得到的抗蛇毒血清效果较差，或者因为他们得到的治疗方式错误或在他们被咬后太久。

这导致人们不再寻求治疗，政府也停止为治疗提供资金，从而减少了需求，迫使制造商提高价格。这反过来又导致更便宜、更不安全、更无效的产品充斥市场，高质量治疗药物的制造商不得不与之竞争——或者干脆退出市场。

非洲最好的多特异性抗蛇毒血清之一Fav-Afrique就曾发生过这种臭名昭著的情况。它的制造商赛诺菲巴斯德决定停止生产，因为它无法与竞争对手的产品竞争。赛诺菲在2014年发布了最后一批疫苗，可使用至2016年6月的有效期;从那时起，就需要一家新的制造商。直到2018年1月，也就是最后一批药过期18个月后，MicroPharm才宣布接手生产。

这一问题的根源在于需要解决的最大、可以说也是最难解决的问题:人们对抗蛇毒血清疗法缺乏信任。

“当护士和医疗中心没有正确的抗蛇毒血清——或者根本没有——每次蛇咬伤发生时，这种无能就会受到更多的指责。人们最终认为医生什么都做不了，”Achille Massougbodji说。“人们缺乏信任，这导致人们大量推迟去咨询医疗服务。”

许多病人在被咬了几天后不情愿地来到医院，因为他们的病情已经严重到无法得到适当的治疗。当医生无法帮助他们时，这就强化了他们应该首先寻求传统治疗师的想法。但是人们等待抗蛇毒血清的时间越长，他们从中得到的好处就越少。

然而，将传统治疗师从患者的治疗旅程中剔除可能不是解决方案。

在多哥中南部城市Atakpamé，一位传统治疗师坐在距离当地医院几分钟路程的路边。在绑在两根木杆上的白色大床单上，画着小图标，上面是他提供治疗的不同疾病。左上角有一条引人注目的绿色蛇。

这位老人坐在被单后面的长凳上，拒绝透露自己的姓名。但他热衷于展示他放在盒子里的植物和干枯的蛇头和蛇皮，这些都是他治疗工具的一部分。渐渐地，一小群人围在他周围，急切地想听他讲话。

传统治疗师和他们的社区之间的关系深深建立在信任的基础上，这在蛇咬伤的情况下至关重要。在许多非洲文化中，被蛇咬伤被视为不完全自然的事情。人们有时认为这是一个诅咒。

马苏博吉解释说:“人们对蛇的整体看法是，人们倾向于首先去看医生，他们不仅会治疗身体上的症状，还会解决与蛇咬伤有关的精神方面的问题。”

因此，人们不太可能突然跳过他们的传统治疗师直接去医院。马苏博吉认为，与治疗师合作是关键——至少要训练他们避免做可能使咬伤更严重的事情，并让他们更早地将患者转移到医疗中心。

然而，只有在卫生专业人员自己对抗蛇毒血清有正确的想法的情况下，才有可能重建患者和医生之间的信任，并让人们在医院寻求抗蛇毒血清。

法国发展研究研究所的研究主任Jean-Philippe Chippaux对此再清楚不过了。他在非洲研究蛇咬伤已经几十年了。他来到多哥北部城市卡拉，向卫生专业人员讲述他的经历，并分享他对如何最好地治疗蛇咬伤的建议。

多哥大部分地区都是农村，许多与会者经常看到被蛇咬伤的受害者，但他们不知道该如何应对。

来自该国南部的儿科医生查尔斯·萨卢(Charles Salou，有些人化名)就是其中之一。一周前，一名15岁男孩在他的监督下死亡，这让他非常震惊。

这个男孩是由一位修女带来的，她为他支付了治疗费用。由于担心可能产生的副作用，萨卢按照老师的要求，即使在男孩的症状持续存在的情况下，他也只注射了一个单位的抗蛇毒血清。这还不足以产生影响。男孩病情恶化，最终死亡。

Chippaux在卫生专业人员中遇到了很多关于抗蛇毒血清安全性的误解。他说:“他们要么认为这是一种难以管理的危险产品，要么认为这是一种可以解决一切问题的奇迹产品。”但事实并非如此。抗蛇毒血清的作用是将毒液排出体外，而不是治疗由此产生的并发症。”

被蛇咬伤的患者不仅需要服用足够的抗蛇毒血清，还可能需要服用其他药物来缓解持续的症状。问题在于，人们对蛇咬伤的长期并发症知之甚少。例如，在注射抗蛇毒血清数天后，仍可能发生内出血。

但即使有些结果无法预测，甚至无法治疗，像奇波克斯这样的基础训练也是至关重要的。

Salou说:“如果我在病人到来之前接受了这种培训，我就可以救他。”“当我这样告诉自己时，我很痛苦。”

回到Sokodé， Mamadou每分钟都在变弱。他患有严重贫血，但医院没有他所需的任何血液制品。被咬一周后，再多的抗蛇毒血清也无济于事。医生甚至不确定他是否还在内出血，或者是否会突然出现其他问题，使他的病情恶化。

在利物浦，Nick Casewell和他的团队正致力于设计更安全、更有效的抗蛇毒血清产品，这种产品对多哥和非洲其他地方的医生所遇到的蛇毒更有针对性。

研究小组对来自撒哈拉以南非洲的22种重要医学物种的毒液进行了分解，以研究它们所含的特定毒素。他们试图了解为什么毒液蛋白质组成如此多样化，以及相关物种之间如何以及为什么不同。

在丹麦技术大学，副教授Andreas Hougaard Laustsen和他的同事们也在研究针对特定毒素的方法。与利物浦的研究小组一样，他们是少数几个研究新型抗蛇毒血清的团队之一，这种新型抗蛇毒血清由实验室培养的人类单克隆抗体混合物组成。

产生人体抗体的鸡尾酒是一个目前吸引了很多兴趣的想法。使用的抗体将经过精心挑选，因此它们对重要毒素具有高度特异性，比传统的抗蛇毒血清更有效地将它们清除出体外。它们也应该比动物抗体更安全。

2018年，丹麦团队在《柳叶刀》杂志上发表的一项研究中，首次描述了成功使用人类单克隆抗体对抗蛇毒毒素自然通讯．科学家们使用黑曼巴蛇毒液进行研究，然后将其分解成不同的成分，分离并分析毒素。

然后，他们使用一种称为噬菌体展示的体外技术来确定哪种类型的单克隆抗体对毒液的毒素最有效。他们最终得到了三种人类单克隆抗体的混合物。当他们在老鼠身上测试它与黑曼巴的全部毒液的对比时，鸡尾酒停止了毒液的作用。

在其他地方，Matt Lewin和他的团队在Ophirex，一家加利福尼亚制药初创公司，正在调查一种新的药物小分子叫做varespladib。它的工作原理是将自己附着在蛇毒的主要常见成分——一组酶上，阻止它们发挥作用，防止它们通常引起的瘫痪、出血和肌肉破坏。因为varespladib分子非常小，它们可以对抗抗蛇毒血清无法到达的身体组织中的毒液。

研究小组正在单独测试varespladib，并将其与抗蛇毒血清联合使用，以确定是否能找到最佳的使用方法。他们认为这可能是一种单独的治疗方法，可以在被咬伤后立即给予患者，让他们有更多的时间去医院。他们已经成功地用这种药物逆转了某些动物的蛇咬伤症状，比如老鼠和猪．他们现在正在计划临床试验。

所有这些创新研究，尽管前景光明，但要走出实验室，落到那些需要的人手中，还需要时间。墨尔本大学澳大利亚毒液研究小组负责人、世界卫生组织蛇咬伤工作组主席大卫·威廉姆斯说:“创新非常重要，但我认为，与人们此时此地正在死亡的事实保持平衡是非常重要的。”

威廉姆斯说，我们已经拥有的抗蛇毒血清，如果按照良好的生产规范进行纯化和生产，绝对可以挽救生命。“让一个人尽快、尽可能容易地、以最少的代价恢复正常健康的生活，这对世界来说意义重大。”

因此，未来几年的优先事项将是改进我们现有的治疗方法，包括它们的制作方法，并使人们更容易获得已经被证明有良好记录的产品。

为了提供帮助，世卫组织目前正在全球范围内测试抗蛇毒血清质量，作为“资格预审”计划的一部分。长期以来，该公司一直使用该系统来评估和维护其他药物的质量。

MicroPharm的首席执行官Ian Cameron说:“我认为资格预审将会改变游戏规则。”这将使非洲各国政府相信，他们购买的产品符合最低标准，这将把造成问题的其他产品赶出市场。”

在我访问Sokodé几天后，Mamadou去世了，可能是由毒液引起的内出血。

他的病例清楚地提醒我们，单靠抗蛇毒血清还不足以解决蛇咬伤的问题。Mamadou接受治疗所需的时间，以及尽管接受了抗蛇毒血清，他仍遭受的并发症，清楚地表明，还需要更多的研究、更好的培训和卫生系统。

世卫组织于2019年5月发布的覆盖战略承认了这一点。它提倡安全、有效和负担得起的治疗方法，但强调只有在卫生系统得到改善并社区参与的情况下，治疗才能发挥最佳效果。只有当患者立即寻求治疗，并掌握正确的知识和治疗方法，才能最成功地治疗蛇咬伤。

但这是可能的。

Amavi在多哥西北部从她家附近的市场回来时，遇到了一条地毯毒蛇。天已经黑了，当她拿着包裹匆忙回家时，她突然感到被咬了一口的剧痛。她以为这是蝎子蛰伤——很疼，但很少致命——她决定睡一觉，等到第二天再寻求帮助。

但到了晚上，她的病情恶化了。她的嘴和腿上的伤口开始流血，那是她之前的伤口。她的家人意识到这一定是蛇咬伤。他们早上赶紧把她送到当地的医疗中心，但他们没有任何抗蛇毒血清。于是，她不再浪费时间，坐在公公的摩托车后座上，前往50公里外Kanté的医院。他们花了两个小时。