IL-6如何使关键细胞T滤泡辅助细胞的免疫反应发展

人体的免疫反应对抗传染病，并通过接种疫苗预防未来的感染。然而，如果免疫反应功能紊乱并攻击身体本身，就会导致自身免疫性疾病。因此，健康的免疫反应平衡了与感染病毒或细菌的即时准备，同时保持对身体自身组织的良性监视。

免疫反应中的一个关键角色是T滤泡助手细胞．这些Tfh细胞在疫苗接种反应中是必不可少的，但它们在狼疮等自身免疫性疾病中可能是有害的。

现在,一个临床前研究发表在科学免疫学显示了两种白介素信号蛋白IL-6和IL-2的相互作用如何影响Tfh细胞的发育。这种相互作用可能维持或破坏免疫系统的平衡行为。因此，这项研究可能有助于指导未来的疾病治疗。

“我们相信这些发现具有重要的治疗意义，”André ballesteroes - tato博士说，他是阿拉巴马大学伯明翰医学院临床免疫学和风湿病学系的副教授，也是这项研究的领导者。

例如，众所周知，Tfh细胞的异常扩增与系统性红斑狼疮患者的疾病严重程度相关。不幸的是，目前还没有在体内选择性地消耗Tfh细胞的治疗方法。根据我们的数据，我们很容易推测，用IL-6中和抗体阻断IL-6，结合重组IL-2给药，将协同有效地防止自身免疫患者的Tfh细胞反应，从而避免产生自我反应性抗体。”

il -6中和抗体和重组IL-2都是食品和药物管理局批准的药物。

UAB临床免疫学和风湿病科主任S. Louis Bridges博士说:“这项研究的发现非常令人兴奋。”“IL-6和IL-2都是免疫反应和免疫应答的关键分子自身免疫性疾病．这项研究有助于阐明这些细胞因子的复杂相互作用以及它们如何影响Tfh细胞。这篇论文的新发现可能最终会带来更好的治疗狼疮等疾病的方法。”

Tfh细胞的发育是这样发生的——Tfh细胞与淋巴结或脾脏中B细胞滤泡外的抗原反应。然后被激活的Tfh细胞进入卵泡，在那里Tfh细胞与B细胞相互作用产生生发中心——一个将B细胞增殖并转化为高特异性抗体产生细胞的工厂。

对于弗吉尼亚和马里兰州的UAB研究人员和同事来说，这项研究始于一个明显的悖论。当Tfh细胞变成生发中心-Tfh细胞时，它们需要持续的t细胞受体刺激来维持生发中心-Tfh状态。然而，已知同样的刺激可诱导白细胞介素2受体的表达和白细胞介素IL-2的产生，这两者一起应创建已知抑制Tfh细胞的IL-2信号的反馈环路。因此，Ballesteros-Tato和同事试图了解Tfh细胞如何逃避这种有效的抑制。

他们和其他研究人员此前已经证明，用重组IL-2治疗可以阻止小鼠的Tfh细胞反应。在科学免疫学在一篇论文中，他们使用小鼠流感感染模型，发现IL-6通过中断反馈回路来保护Tfh细胞免受IL-2的有害影响。这种效应允许Tfh细胞接受t细胞受体刺激而不响应IL-2。这种相互作用的部分证据表明，IL-6信号通路的阻断使Tfh细胞在IL-2水平较低时更容易受到IL-2介导的衰竭的影响。

研究人员发现，在免疫反应的第一周不需要IL-6的保护，显然是因为存在其他消耗IL-2的免疫细胞，降低了IL-2的水平。在Tfh细胞进入B细胞卵泡开始生发中心发育后，IL-6的保护变得必不可少。Ballesteros-Tato说，在那里，Tfh细胞产生的IL-2没有被消耗，这可能会让IL-2水平上升到需要IL-6保护的阈值。

这项研究揭示了潜在的机制细节。研究人员发现，IL-6通过阻止STAT5转录因子与受体亚基Il2rb基因的关联，抑制了IL-2受体亚基(也称为CD122)的上调。这使得生发中心- tfh细胞接受持续的t细胞受体信号，并产生IL-2，以绕过t细胞受体/IL-2抑制反馈环，因为受体不能发挥作用。

总之，这些结果确定了一种控制生发中心- tfh细胞生成的调节机制。不是一种白介素或另一种以开关方式控制Tfh细胞的反应，IL-6信号通路微调IL-2反应的阈值;因此，两种白细胞介素的相对水平决定了Tfh细胞的命运。

Ballesteros-Tato说，这个模型澄清了之前关于IL-6在控制Tfh细胞反应中的作用的相互矛盾的研究。