“代谢抑制剂”化合物延长了表达myc的小儿脑瘤小鼠的生存

60多年前，从土壤细菌中分离出来的抗生素药物的版本已经显示出有希望的迹象，延伸小鼠模型的小鼠模型，特别是致死的小儿脑肿瘤的癌症，其癌症导致基因的高表达，根据Johns Hopkins Kimmel Cancer Center的研究人员的两项研究结果。

非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤和髓母细胞瘤中表达myc的亚组虽然罕见，但侵袭性特别强，即使使用强化化疗和放疗，也有少数患者存活下来。科学家们说，由于患者的不良预后，迫切需要在现有的治疗方法(如手术、化疗和放疗)的基础上，寻找治疗癌症的新方法。他们说，新的发现表明，这些肿瘤中一种氨基酸的新陈代谢发生了改变，这种氨基酸需要制造蛋白质和能量癌症细胞可能是临床医生的生产靶标。

科学家说，具有高Myc表达的肿瘤具有较高的氨基酸谷氨酰胺的代谢。通过抑制与唐或所谓的“前药”版本的谷氨酰胺代谢，它转化为DON在大脑中，研究人员能够在移植这些人类移植的小鼠中将存活时间延长超过30％癌细胞．唐在1956年首次分离出秘鲁发现的土壤中的细菌，其阻断谷氨酰胺的能力长期以来使其成为癌症治疗的候选者，但它从未对表达高Myc的癌症进行过系统地测试。

在目前的实验中，约翰霍普金斯大学的科学家每周给携带高myc表达AT/RT细胞系的小鼠注射DON，并将动物的中位生存时间从21天延长到36天，当DON与化疗药物卡铂联合使用时，延长到45天。科学家们进行了代谢实验，表明DON阻止谷氨酰胺转化为谷胱甘肽，谷胱甘肽是癌细胞用来阻止卡铂化疗的主要解毒物质之一。DON减少了癌细胞的谷胱甘肽，使卡铂化疗更有效。

每周在老鼠MYC-expressing成神经管细胞瘤治疗两次jhu - 083口,设计实验并版本更好的代谢和大脑中更少的有毒约翰霍普金斯药物发现和开发,中位生存时间从21到28天上涨在immune-competent拥有16至25天,老鼠老鼠。

约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授、医学博士、博士埃里克·拉贝说，破坏异常的新陈代谢是针对“一个致命弱点，它可以伤害癌细胞，但不会伤害大脑或身体中的正常细胞。”他是这两篇论文的合著者，也是7月21日发表的成神经管细胞瘤论文的第一作者平移肿瘤学．

AT / R是婴儿期最常见的恶性脑肿瘤，通常用密集化疗和辐射治疗。诊断后中位生存时间不到一年。medulloblastoma是最常见的恶性大脑肿瘤儿童期，并用手术切除肿瘤，辐射和化疗治疗。Myc的myclablastoma（也称为“第3组”）的结果具有特别差的结果，较少于50％的患者诊断后五年以上患者。类似地，MYC的AT / RT的子组也与更差的结果有关。“他们是糟糕的球员的最糟糕的球员，”Jeffrey Rubens，M.D.是肿瘤学院肿瘤学院助理教授，他在7月12日发表了关于AT / RT和Don发布的研究bob电竞临床癌症研究．“他们似乎更具侵略性，更耐化疗，并导致更糟糕的生存率比其他亚组。”

然而，Myc难以直接用药物靶向。它的蛋白质结合位点是“平坦的，无特色”，“鲁斯说，”鲁本斯说，“并且很难设计一个适合它的小分子。我们试图识别我们可以使用的药物来对待孩子。”

为了寻找Myc驱动肿瘤的其他脆弱性，Rubens和他的同事分析了来自患者的Myc表达的Myc的代谢谱，发现细胞依赖于其存活率的增加的谷氨酰胺代谢水平。

为了抑制癌症中的这种代谢途径，它们转向唐，不仅是因为其众所周知的特征，而且还因为它已经在20世纪80年代在第1期小儿癌症临床试验中进行了安全性测试。

“我们希望有一天能将这种药物加入AT/RT的标准治疗中，以减少我们所看到的化疗耐药性，并帮助提高生存率，”Rubens说。

Rubens表示，这种代谢方法也可用于鉴定甚至在肿瘤活检之前甚至敏感对Don疗法敏感的肿瘤。一种称为MRI光谱的技术可以在脑组织中针对谷氨酰胺产生的峰值及其代谢副产品谷氨酸。他说，当MRI扫描显示谷氨酰胺与谷氨酰胺的谷氨酰胺比谷氨酸的高比例显示，他说，癌症可能对Don敏感。“这对已经复发的患者来说，这可能很重要，”鲁本斯说：“你可能不想表演另一位手术。”

在里面平移肿瘤学研究，拉比及其同事使用了由Barbara Slusher，博士博客，博士博客，博士霍普金斯药物发现主任及约翰霍普金斯的同事制定了两次每周一次的Jhu-083。

Raabe说:“开发所谓的‘前药’的基本原理是最大限度地提高DON对脑肿瘤的脑渗透，并将DON的副作用降到最低，比如恶心和白血球计数降低。”

Raabe说，在研究中的完整免疫系统的小鼠中测试Jhu-083是显着的，因为这些小鼠更紧密地类似于人类患者的免疫环境。“如果我们可以将JHU-083或其他唐前药与其他药物结合在一起，我们认为使用Medullobolastoma或通过代谢分析识别的其他药物，我们希望能够进一步扩大这些小鼠的生存，”Raabe说。

展望未来，研究人员计划了解更多关于在治疗方案中加入DON的最佳时间，以及JHU-083和其他DON前药与其他用于治疗小儿脑癌的药物的配对效果如何。

“我们在这些肿瘤中显示唐前药的初始疗效是令人鼓舞的，”拉贝说，“并导致我们相信我们将能够进一步改善患有侵略性Myc Medulloblastoma的实验室小鼠的生存。”

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