科学家开发出癌症耐药性的可能策略
来自美国国立卫生研究院和辛辛那提儿童医院医疗中心的科学家们设计了一种针对一种常见白血病的潜在治疗方法，这种治疗方法可能会对许多其他类型的癌症产生影响。新方法的目标是癌细胞逃避药物作用的一种方式，这一过程被称为适应性抵抗。
研究人员在一系列研究中发现了一种细胞途径，可以导致急性髓系白血病(AML)，一种致命的血液和骨髓疾病癌症，以避开一类有前途的药物的活性。然后，他们设计了一种化合物，似乎可以双管齐下地攻击癌症。在几个实验中，这种化合物阻断了a突变蛋白从而导致AML。与此同时，它停止了癌症细胞能够避开化合物的影响。该结果于9月4日公布科学转化医学，可能会导致针对AML和作用方式相似的癌症的新疗法的开发。
辛辛那提儿童医院的丹尼尔·斯塔奇诺夫斯基博士、美国国立卫生研究院国家转化科学推进中心(NCATS)的克雷格·托马斯博士和他们的同事们希望更好地了解这一研究耐药性是由一种叫做FLT3的突变蛋白引起的AML。这种类型的AML约占所有新诊断的AML病例的25%，患者通常预后不良。更全面地了解耐药性过程可以帮助他们找到改善治疗方案的方法。
FLT3属于一类叫做激酶的酶。激酶是一种蛋白质，在细胞生长和扩散。当激酶超时工作时，它们会导致一些癌症。阻断药物激酶活动对治疗癌症很有效。虽然这些药物大多在一开始起作用，通常与其他疗法联合使用，但癌细胞经常会找到方法绕过药物的作用，重新开始生长。对许多患者来说，这种耐药性可能是致命的。FLT3在这些癌细胞中总是处于激活状态，为细胞的生长和分裂发送化学信号。科学家们已经设计出阻断FLT3活性的药物，但AML细胞最终还是找到了从别处获得生长信号的方法。
为了弄清楚这是如何发生的，Starczynowski的团队用一种抑制剂治疗在实验室中生长的flt3突变癌细胞。这种药物最初杀死了许多癌细胞。科学家们仔细检查了存活下来的AML细胞，包括在耐药细胞中打开和关闭的基因。他们发现，白血病细胞现在通过免疫系统通常用来应对病毒和其他入侵者的系统，从不同的蛋白激酶中获得化学生长信号。对接受FLT3抑制剂治疗的患者的AML细胞进行的实验显示了类似的结果。
Starczynowski说:“我们认为这些白血病细胞处于FLT3抑制剂药物的压力下，因为它阻断了它们迫切需要的生长信号。”“细胞找到了另一种途径来获取这些信号，通过另一种途径来弥补这一点，这是一种参与免疫系统的激酶IRAK1和IRAK4的复合体。”
为了证明他们的理论，科学家们在实验室中对白血病细胞模型和白血病患者的细胞进行了一系列实验，结果表明，与仅抑制FLT3相比，同时抑制FLT3和IRAK1-IRAK4活性对细胞的毒性更大。
为了防止这种情况药物NCATS团队试图用一种化合物阻断FLT3和IRAK激酶的活性。从IRAK4抑制剂开始，他们开发了一种化合物，对所有三种蛋白激酶都有效。这些努力导致了一种新的化合物NCGC1481，它可以有效地阻断实验室中的人类癌细胞和来自患者的癌细胞的小鼠模型中激酶的活性。(NCGC是NCATS化学基因组学中心的缩写。)
“NCGC1481不仅能阻止癌症细胞'由突变蛋白引起的生长，但也阻断了癌症的逃跑路线，”第一作者凯特琳·梅尔加博士说。“结果是，在我们测试的模型中，这种化合物具有优越的活性。”
这一发现可能也广泛适用于许多其他癌症。Starczynowski说:“已经有证据表明，这可能是一种对蛋白激酶抑制剂药物的普遍癌症耐药机制。”“从理论上讲，使用同时影响多种激酶的药物，以及其他类型的癌症疗法，可能是有效的治疗方法。”
目前，NCGC1481仍在进行中。
Thomas说:“激酶抑制剂的开发旨在在重要的靶点之间穿针穿线，如FLT3和IRAK1-IRAK4，以及不重要的靶点。”“我们仍在研究最终产品，希望能推进临床测试。”
