黑色素瘤单细胞水平的变异性预测治疗反应

晚期黑色素瘤患者之所以能够活得更长，是因为有几种新批准的靶向治疗方案，包括BRAF和MEK抑制剂。然而，由于遗传变异，患者对相同的治疗往往会有不同的反应。黑色素瘤因患者而异，但同一肿瘤的不同细胞间遗传变异也很普遍。发表在EBioMedicine在美国，莫菲特癌症中心Donald A. Adam黑色素瘤和皮肤癌卓越中心的研究人员揭示，单细胞水平的差异可以预测对初始BRAF抑制剂治疗的反应，利用这些差异可能会改善患者的预后。

大约一半的黑色素瘤患者都有BRAF基因突变，这种突变会促进肿瘤生长。靶向BRAF和下游信号蛋白MEK的药物显著改善了患者的预后，但晚期黑色素瘤患者很少用这些药物治愈，大多数患者最终会发展成黑色素瘤耐药性和复发。然而，一些BRAF突变黑色素瘤患者可以通过BRAF或MEK抑制剂成功消退。莫菲特的研究人员想要确定细胞导致某些患者对BRAF/MEK抑制剂反应更好。

研究小组通过分析黑素瘤细胞的RNA表达模式，评估了黑素瘤细胞的可变性及其对BRAF抑制剂治疗的反应单个细胞从黑色素瘤细胞系和患者样本中。他们发现，黑色素瘤细胞可以处于四种不同的状态，具有不同的基因表达模式。他们的分析预测如下:

• 状态1:细胞分裂更频繁，对BRAF抑制剂更敏感
• 状态2:具有较高MAPK信号水平的增殖能力较弱的细胞
• 状态3:细胞中EGFR、c-JUN和Axl基因表达丰富，对BRAF抑制剂的耐药性增强
• 状态4:细胞死亡

研究人员发现，维持一个细胞群在药物状态1对维持药物敏感性至关重要。缺乏处于状态1的细胞群的细胞系对BRAF抑制剂治疗更有耐药性，不能成功地用BRAF抑制剂再挑战。

这些观察，连同进化原理，被用来创造一个数学模型显示通过使用适应性给药计划，可以保持状态1的药敏细胞群。通常情况下,黑素瘤患者接受连续的给药计划，目的是尽快杀死大量癌细胞。这种持续给药的方法通常会导致耐药肿瘤细胞群的发展。在适应性给药计划中，决定是维持还是开始药物治疗是基于对肿瘤生长的预测和个别因素。

莫菲特肿瘤生物学系成员Inna Smalley博士解释说:“我们的目标是实现肿瘤的初始收缩，然后保持肿瘤内的敏感细胞，防止更耐药的细胞状态不受控制的扩张。”

研究人员在小鼠实验中验证了他们的数学模型，表明自适应给药计划导致更强的抗肿瘤与标准连续给药计划比较的反应。他们希望他们在细胞系和小鼠模型上的研究将导致改善患者的治疗方法。

Smalley说:“我们的研究结果进一步证明，通过对现有fda批准的药物进行适应性调度，可以延迟耐药性，减少药物暴露和对患者的毒性。”

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