针对线粒体细胞死亡的监管机构提供抗癌活性

一种新型抗癌分子由威斯塔研究所的研究人员展示了各种各样的癌症的临床治疗活动模型。这cell-permeable peptidomimetic旨在破坏新发现蛋白复合物涉及线粒体分裂因子(MFF)和压敏电阻器阴离子1频道(VDAC1),调节线粒体细胞死亡。这些结果出现在《华尔街日报》网站上癌症研究。

在最近发表的一项研究中,达里奥·c·阿尔提耶里的实验室,医学博士主任纯种总裁兼首席执行官,该研究所的癌症中心和罗伯特&分钱福克斯特聘教授,表明MFF癌症和与VDAC1中高度表达,线粒体细胞死亡的主要监管机构,继续肿瘤细胞活着。

“破坏MFF-VDAC1复杂体外导致杀死癌细胞,指向我们的方向一个潜在的治疗目标,”阿尔提耶里说,他是这项研究的资深作者。“下一个步骤是创建一个可以破坏蛋白质分子之间的相互作用MFF VDAC1和提供临床抗癌活动而不损害正常细胞,我们感到很兴奋这个新代理的临床潜力。”

阿尔提耶里和合作者MFF-VDAC1接口的结构进行分析,以确定需要哪些部分MFF蛋白质与VDAC1互动。合成肽设计包含这些MFF区域能够与MFF争夺VDAC1绑定,扰乱的交互。因此,这引起急性线粒体功能障碍,因此细胞死亡。

MFF肽治疗死亡前列腺癌和黑素瘤细胞,包括耐药细胞,而不影响正常的前列腺细胞的生存和成纤维细胞,这表明转化细胞更依赖MFF-VDAC1复杂的完整性正常细胞。

基于这些概念验证研究中,研究人员然后生成一个cell-permeable peptidomimetic分子,或模仿抑制肽化合物,为有针对性的目标复杂的体内癌症治疗。

这种化合物在不同临床前测试设置,在体外三维模型,使用patient-derived肺癌和乳腺癌瀑样和胶质母细胞瘤neurospheres;使用小鼠模型和体内,前列腺癌的细胞移植和patient-derived黑色素瘤移植(称为PDX模型)。在所有情况下,peptidomimetic分子有效地传递强有力的抗癌活性。治疗小鼠耐受性良好,没有明显的毒性的迹象。

“目标蛋白质相互作用在线粒体产生临床验证的治疗策略,已经批准了癌症治疗,”阿尔提耶里说。“我们希望这种化合物会转化为一种新的抗癌治疗多种癌症类型的潜在有效而不易耐药。”