科学家们确定了阿片类药物成瘾的关键机制

斯克里普斯研究所的科学家们在脑细胞中发现了一种分子过程，这可能是药物成瘾的主要驱动因素，因此可能成为未来成瘾治疗的目标。

科学家们于10月22日发表了他们的发现细胞的报道他使用了一种先进的成像技术来观察暴露于阿片类药物时脑细胞的活动，这是已知对成瘾至关重要的大脑部分。他们发现，伴随成瘾而发生并帮助维持成瘾行为的关键脑细胞变化，是由一种叫做环AMP (cAMP)的信使分子的信号系统的特定变化所伴随的，而且似乎是由这种变化所驱动的。

“我们的研究结果表明，我们现在想测试的可能性是，扭转这些cAMP变化的干预措施可以减少成瘾症状，比如药物该研究的资深作者Kirill Martemyanov博士说，他是斯克里普斯研究所神经科学系的教授和联合主席。

药物过量——其中大部分涉及阿片类药物——每年在美国造成约7万人死亡，总体而言，药物成瘾或依赖估计影响着数千万美国人。然而，研究人员从未找到一种治疗成瘾的方法，甚至是一种非常好的治疗方法。这主要是因为他们缺乏研究成瘾过程背后的大脑深层分子机制的技术。

去年，Martemyanov的团队——与同样在斯克里普斯研究所的Ronald Davis博士的实验室合作——开发了一种可以帮助进行此类调查的工具:一种通过基因工程改造到小鼠体内的传感器系统，能够实时记录任何类型神经元中的cAMP水平。cAMP分子在神经元中起着内部信使的作用，将嵌入在细胞外膜中的受体的信号携带到细胞的内部工作机制中。到目前为止，神经生物学的这一领域对科学家来说还比较模糊。

在这项新的研究中，科学家们使用他们的传感器系统来跟踪构成大脑结构的神经元中的cAMP水平，这种结构被称为伏隔核，是大脑奖励和动机系统的核心组成部分，基本上被成瘾所颠覆。阿片类药物，像其他滥用的药物一样，会导致多巴胺不自然地大量涌入伏隔核。当这种情况反复发生时，奖励和动机处理过程就会发生改变，这种改变在很大程度上解释了成瘾的行为特征——包括对药物的耐受性的积累，因此需要更高的剂量，以及药物戒断时出现的药物渴望和焦虑。研究人员想知道cAMP是如何发出信号的多巴胺受体伏隔核上的神经元随着反复接触阿片类药物而发生变化，如果这可以解释伏隔核功能的变化。

科学家们发现，注射吗啡后，多巴胺会大量涌入大脑伏隔核，导致构成这种大脑结构的两种多巴胺敏感神经元D1和D2中棘神经元cAMP信号的明显变化。与被认为抑制奖励信号的D2神经元相比，最初的吗啡剂量使D1神经元(其活动与积极的奖励体验有关)根据cAMP信号对多巴胺更敏感。

相比之下，研究小组发现，每天重复使用吗啡，模拟慢性药物使用会导致成瘾，两种神经元活动的平衡——反映在它们对多巴胺的cAMP反应中——强烈地偏向抑制性D2神经元。他们认为，这些神经元的适应可能是导致耐受性和戒断焦虑症随着成瘾的发展而下降的原因。

“看到cAMP反应的这些变化真的帮助我们理解伏隔区这两种不同的神经元群是如何同时受到刺激，同时产生不同的结果，”Martemyanov实验室的博士后研究助理Brian Muntean博士说，他是该研究的第一作者，并为开发cAMP报告工具做了大部分工作。

Martemyanov和他的团队现在计划在动物模型中观察逆转这些cAMP变化是否可以消除或减少成瘾的行为迹象。

他们还打算使用cAMP报告工具来研究影响阿片类药物易感性的基因上瘾．一项相关研究最近发表在公共科学图书馆生物学Martemyanov的研究小组发现，一种与神经精神疾病I型神经纤维瘤病相关的基因在纹状体中起作用神经元来增强吗啡的奖励效应，并调节多巴胺向cAMP的信号。

“使用这种成像cAMP反应的新工具，我们现在可以研究大脑中的各种回路，看看cAMP信号是如何影响认知和动机过程的，甚至可以追踪抑郁症等精神疾病的过程，”Martemyanov说。