Sox9重塑Alagille综合征的胆道树
Alagille综合征是一种罕见的儿科遗传疾病，可影响肝脏、心脏、肾脏、血管、骨骼和其他组织。这种情况的一个主要特征是携带胆汁的管道异常，胆汁是一种黄色液体，有助于消化脂肪，从肝脏到胆囊和小肠。Alagille综合征患者的胆管数量严重减少，减少了胆汁的正常流动，这种情况被称为胆汁淤积。结果，胆汁在肝脏中积聚，造成疤痕，阻止肝脏正常工作，执行其代谢功能，并从血液中清除废物。
Alagille并发症状是贝勒医学院分子和人类遗传学副教授哈米德·贾法尔-内贾德(Hamed Jafar-Nejad)博士实验室的兴趣之一。
贾法尔-内贾德解释说:“即使是在同一个家庭，受影响的个体之间，这种疾病的严重程度也是不同的。”“例如，一些患有儿童胆汁淤积症的患者将需要接受静脉注射肝脏移植手术而另一些人则在小学年龄时表现出显著的改善，不再需要移植。“是什么导致了这种变化尚不清楚。在这项研究中，贾法尔-内贾德和他的同事们发现了新的基因线索，有助于我们理解人类的极端可变性
童年的表达肝也为这种情况提供了一种潜在的治疗途径。
探索之路
大多数Alagille综合征病例是由于JAG1基因的一个副本的丢失，该基因产生jagged 1 (JAG1)蛋白，Notch信号通路的重要组成部分。Notch通路参与了细胞间的通讯过程胚胎发育以及成人组织的维护。来自Notch通路的信号影响细胞如何在发育中的胚胎中构建身体结构。因此，JAG1或Notch通路其他成分的突变会导致发育过程中的错误，从而影响胆管和其他器官。
几年前，贾法尔-内贾德实验室为Alagille综合征肝病建立了具有遗传代表性的小鼠模型。在该模型中，缺失一个拷贝的Jag1 (Jag1+/-)会导致小鼠胆管发育受损和随后的胆汁淤积。
在目前的研究中，该小组使用该模型来确定肝脏疾病的遗传修饰因子，以解释其变异性并确定潜在的治疗靶点。研究人员发现，转录因子SOX9的表达水平广泛地改变了小鼠Alagille综合征肝病的严重程度。
根据其他人之前的研究，正常小鼠肝脏中Sox9基因的完全丢失对胆管发育只有短暂的影响，没有长期的影响。在目前的研究中，研究人员发现改变Alagille综合征小鼠肝脏中的Sox9基因表达(Jag1+/-)深刻地影响了肝脏病理。
“看到Jag1+/-小鼠对Sox9水平的敏感程度是令人惊讶的，”第一作者约书亚·亚当斯说，他是医学博士/博士。贝勒大学发育生物学专业的学生。“在我们的Alagille综合征小鼠模型中，即使只有一个Sox9基因副本的丢失也会显著恶化肝脏疾病，显示出炎症和肝纤维化增强的证据。”
此外，研究人员还与辛辛那提儿童医院医疗中心的Stacey于佩尔博士的团队合作，研究了胆管的结构。在一个月大的Jag1+/-动物中，向总胆管注射墨水显示胆道树的三维结构存在缺陷，但随着年龄的增长，这种缺陷和其他Jag1+/-肝脏特征得到改善。另一方面，同时缺乏一个Jag1基因副本(Jag+/-)和一个Sox9基因副本的动物在一个月大时病情更严重，并且没有表现出随年龄增长而改善的肝脏状况。在Jag1+/-动物肝脏中去除Sox9基因的两个副本导致三周龄时50%的致死率，进一步强调了Sox9在Jag1+/-肝脏疾病严重程度中的关键作用。
Jafar-Nejad说:“我们的数据表明，Jag1+/-动物中一个基因(Sox9)表达水平的改变可以在人类患者中观察到肝脏疾病表现的全方位变化，从早期胆汁淤血的患者后来表现出显著改善，一直到在相对年轻的年龄需要肝移植的患者。”
当Jafar-Nejad、Adams和他们的同事研究Alagille综合征患者的肝脏样本时，他们发现了SOX9可能也与人类状况的可变性有关的证据。他们发现，与Alagille综合征的重症肝病患者相比，Alagille综合征轻度肝病患者的SOX9在肝脏中的表达水平和模式有很大不同。
Sox9可能是Alagille综合征的治疗靶点
在Alagille综合征小鼠模型中，降低Sox9水平会增加肝脏状况的严重程度，这一发现促使研究人员测试增加Sox9水平可能改善该模型中肝脏状况的可能性。
亚当斯说:“令人兴奋的是，发现Alagille综合征小鼠肝脏中Sox9水平的增加极大地改善了胆管的发育，即使在一年后也没有导致肿瘤形成。”“通过进一步了解为什么缺乏jag1的肝脏对Sox9如此敏感，以及增加Sox9基因表达如何在不对肝脏产生负面影响的情况下改善胆道发育，我们可以更接近于开发Alagille综合征肝病的治疗策略。”
进一步探索
