新的治疗策略可能有助于逆转自闭症行为异常
自闭症是一种发育障碍，在美国每59名儿童中就有1名患有自闭症。PTEN等特定基因的突变可以解释许多自闭症病例。虽然PTEN基因突变的儿童表现出自闭症、大头颅畸形(头骨异常大)、智力残疾和癫痫，但目前没有有效的治疗方法来治疗受这种疾病影响的儿童。但贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员的一项新研究提供了一种潜在的新疗法。
今天发表在自然医学该研究表明，在pten缺乏小鼠的大脑中，一条此前未被探索的通路出现了错误，而该通路的恢复逆转了它们的行为和神经生理异常。更重要的是，研究人员开发了一种新的治疗策略来治疗与pten缺乏相关的症状小鼠模型．
“PTEN与mTOR信号通路相关，其中包括两种不同的分子复合物- mtorc1和mtorc2 -每一个都调节不同的细胞功能，”第一作者Chien-Ju Chen说，他是通信作者Mauro Costa-Mattioli博士实验室的研究生，Mauro Costa-Mattioli博士是神经科学教授，贝勒医学院Cullen基金会的基金主席。
主要基于雷帕霉素药物的实验，人们普遍认为mTORC1的失调是导致这种情况的原因。然而，Costa-Mattioli和他的同事们怀疑这并不是故事的全部，因为mTORC2活性在PTEN突变的个体中也存在失调。
研究人员用这种情况的一个模型进行了研究，在这个模型中，老鼠经过基因工程，在神经元(大脑的神经细胞)中专门缺乏PTEN。pten缺陷小鼠表现为大头畸形、癫痫发作、寿命缩短、社会行为改变以及与pten缺陷患者相似的记忆问题自闭症谱系障碍．
研究人员使用分子遗传学技术独立抑制mTORC1和mTORC2，并确定这些复合物的单独沉默是如何影响神经改变的。贝勒医学院记忆与大脑研究中心主任Costa-Mattioli说:“研究结果非常令人惊讶，因为它们与该领域的传统观点相悖。”
“我们发现，在pten缺乏的小鼠中，基因沉默mTORC1复合体只会导致大脑大小的恢复。它并不影响生存率、行为改变甚至癫痫发作的次数。出人意料的是，基因沉默mTORC2复合体活动导致寿命延长，抑制癫痫发作，挽救长期记忆，减少自闭症谱系障碍类行为，”Costa-Mattioli说。
目前，尚无药物能特异性抑制mTORC2。考虑到这些发现未来可能的临床应用，研究人员开发了一种反义寡核苷酸，这是一种通过阻止mTORC2的一个定义成分的合成来抑制其活性的分子。
“令人惊讶的是，当我们给pten缺乏的小鼠注射反义寡核苷酸时，我们能够逆转异常行为并减少癫痫发作，”陈说。
这些发现很重要，因为研究工作主要集中在开发调节mTORC1的药物上。Costa-Mattioli和他的同事们发现，大脑的大小和行为是由不同的mTOR复合体和分子过程调节的。更重要的是，他们发现mTORC2是pten缺陷小鼠行为和其他神经改变的主要驱动因素，他们的发现表明，调节mTORC2的活性是一种有前途的治疗方法。
“对于其他疾病，如脊髓性肌萎缩症，反义寡核苷酸已成功应用于临床。这为这种或基于药物的mTORC2活性的治疗性调节开辟了可能性，也可以发展成为一种有前途的策略，用于治疗mTORC2活性失调的神经疾病，”Costa-Mattioli说。
最后，mTOR信号在其他神经疾病中也会发生改变，包括癫痫、结节性硬化症、脆性X综合征和阿尔茨海默病。未来的实验应该确定mTORC2是否也是与这些疾病相关的主要mTOR复合体。
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