个体大脑细胞遗传变异可能预测疾病风险

有人可能会认为大多数遗传疾病的主要原因来自于突变的基因编码在编码地区DNA-alterations可以直接导致特定蛋白的表达变化对一个健康的身体很重要。但大多数的人类DNA非编码DNA的DNA区域,不直接转化为功能性蛋白质。这些非编码DNA区域包含的功能元素,称为增强剂,它可以改变一个特定蛋白质的可能性。

现在研究人员发现特定的基因变异在这些非编码的监管区域,称为增强剂,确定是否表达蛋白在大脑中特定的细胞类型和可能发挥作用在一个人的患精神病或神经疾病的风险。

2019年11月发表的一项新的研究中,14日科学,一个研究小组在加利福尼亚大学圣地亚哥医学院和索尔克生物研究所使用的健康组织分离出6个病人分离出四种不同的大脑cells-neurons,小胶质细胞,少突胶质细胞,astrocytes-then看着相关的遗传变异疾病非编码增强器区域的每一个细胞类型,寻找变化可能与疾病的风险。

使用新颖的分子技术,他们能够进一步映射增强地区和他们之间的连接目标基因,提供见解增强器区域的变化如何影响下游基因表达在特定的细胞类型。

“大脑是非常复杂的,许多不同的细胞类型在不同的大脑区域,“说co-first-author英奇Holtman,博士,加州大学圣地亚哥分校医学院的博士后研究员细胞和分子医学的部门。“目前,我们理解大脑的监管环境在很大程度上是不清楚。过去的研究已经试图产生一个一致的监管环境整个大脑,但直到现在我们不知道的样子在单独的细胞类型。这项工作给我们一个更好的理解基因是如何被监管,增强剂的存在,并增强剂循环回到特定的基因和影响他们的表情,尤其是大脑的细胞类型。”

研究结果表明,虽然许多基因表达在许多不同的细胞类型,增强地区不同细胞之间的疾病风险通常与特定的增强地区特定的细胞类型。

“关注遗传变异与阿尔茨海默病(AD),我们给优惠浓缩在疾病风险变异增强剂选择性地活跃在小胶质细胞,主要的免疫细胞在大脑中,”资深作者克里斯托弗·格拉斯说,医学博士,博士,细胞和分子医学教授和加州大学圣地亚哥分校医学院的医学教授。“这一发现大大扩展了先前的研究小胶质细胞与晚发性阿尔茨海默氏症”。

除了识别遗传风险变异,研究人员验证他们的发现人类使用多能干细胞。通过瞄准特定增强地区接近BIN1基因曾与广告,他们发现删除,增强地区导致的表达显著减少BIN1在小胶质细胞,但无法神经元和星形胶质细胞,这表明这个BIN1-associated风险等位基因位于一个microglia-specific增强剂。

“通常情况下,很难知道什么细胞类型特定基因表达很重要,因为他们在所有类型的细胞在大脑中,“co-first-author妮可Coufal说,医学博士,博士,助理儿科副教授,加州大学圣地亚哥分校医学院的。bob电竞“在阿尔茨海默病,以前认为BIN1是最重要的神经元,但这项研究表明,它可能是更重要的是理解BIN1在小胶质细胞的作用。”

研究人员说他们的发现将帮助未来的研究调查在许多不同的神经疾病遗传风险变异。“在不久的将来,这项工作提供了新的目标,并告诉我们细胞,研究它们在co-first-author Alexi诺特,博士,助理项目科学家的细胞和分子医学在加州大学圣地亚哥分校医学院的一名成员玻璃的实验室。“展望未来,我们可以使用数据集被别人感兴趣学习许多不同的脑部疾病。

诺特说,该研究小组计划继续使用这个方法来产生更多的调查目标。“因为我们学习健康组织,我们也可能会漏掉一些重要疾病的监管区域背景。可能其中一些元素只有在疾病情况下改变。我们也想看看更多的细胞类型。但这项工作是一个很好的起点促进我们理解这些特异性如何监管区域可能对理解疾病风险很重要。”

玻璃说,这项研究代表了一个复杂的、大规模的团队工作,输入不同的科学家。“这突破是不可能实现的应用程序相结合的多学科方法和协作交互涉及神经科学家,免疫学家,干细胞生物学家、遗传学家、基因组科学家和加州大学圣地亚哥分校的神经外科专家,索尔克研究所和瑞迪儿童医院,”他说。

在神经科学”这是一个激动人心的时刻,因为我们正在开发工具来理解大脑的显著的复杂性以全新的方式,”作者弗雷德说:“生锈”计,博士,教授,索尔克研究所的主席。“洞察大脑健康和疾病获得这项研究强调采取多学科的方法生物研究的价值”。

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