谷氨酰胺阻断药物减缓肿瘤生长，增强抗肿瘤反应

由约翰霍普金斯研究人员开发的化合物，该研究人员阻断谷氨酰胺代谢可以减缓肿瘤生长，改变肿瘤微环境，促进耐用且高活性的抗肿瘤T细胞的生产。

这种药物是谷氨酰胺拮抗剂DON的“前药”版本，设计的目的是使药物的活性形式在谷氨酰胺中发挥作用肿瘤。In theory, this compound could be used across a wide spectrum of cancer types, says Jonathan Powell, M.D., Ph.D., associate director of the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, and colleagues due to the critical role of glutamine in promoting the metabolism necessary for prodigious tumor growth.

他们的学习，11月7日在线发布科学，揭示了癌症的代谢途径令人惊讶的差异细胞和效应T细胞，以前认为非常相似的途径。鲍威尔说，这些差异可以被利用作为治疗癌症的“代谢检查点”。

”的目标谷氨酰胺新陈代谢我们不仅能够抑制肿瘤生长，改变肿瘤微环境，还能改变T细胞，从而显著增强癌症的免疫治疗，”他说。

鲍威尔说，尽管谷氨酰胺代谢是身体所有细胞的组成部分，但DON前药选择性地靶向肿瘤细胞，因为它们对谷氨酰胺“最饥渴”。“代谢疗法中出现的新现象——对我来说，这就是它令人难以置信的兴奋之处——是像我们这样的疗法变得有选择性，因为它优先影响有最大需求的细胞。”

鲍威尔和同事测试了唐前药，被称为Jhu083，在结肠癌，淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中。

“在一开始，我们的思想是，如果我们能靶向肿瘤新陈代谢，我们可以达到两个目标：肿瘤生长缓慢，改变肿瘤微环境，”鲍威尔说。肿瘤微环境 - 肿瘤附近的细胞，血管和营养素 - 非常敌对免疫反应因为它通常是酸性的，缺氧的，营养枯竭的。“从某种意义上说，肿瘤在自身周围创造的免疫屏障是肿瘤代谢的直接结果，”他说。

在小鼠中，使用JHU083治疗导致了明显的减少肿瘤生长研究小组发现，通过破坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，在许多不同的癌症模型中提高了存活率。在一些小鼠中，单独使用JHU083治疗可获得持久的治愈。这些治疗是容易的，因为代谢疗法释放了自然的抗肿瘤免疫反应。当研究人员给这些没有癌症的老鼠重新注射新的肿瘤时，他们发现几乎所有的老鼠都排斥新的肿瘤，这表明JHU083治疗产生了强大的免疫记忆来识别和攻击新的癌症。

他们还用JHU083和一种抗pd -1检查点抑制剂(一种消除抑制的免疫治疗药物)治疗小鼠癌细胞放置在免疫细胞上。“最初，我们认为我们需要顺序使用两项疗法，以避免代谢治疗对免疫疗法的任何潜在影响，”鲍威尔说。“然而，值得注意的是，当我们同时给予它们时，合并的治疗最佳。”与单独的抗PD-1疗法相比，用药物的同时治疗产生改善的抗肿瘤作用。

鲍威尔说:“我们发现JHU083对免疫细胞有非常积极、非常直接的影响，我们必须调查原因。”

在分析和比较治疗肿瘤细胞中的基因表达和称为效应T细胞的免疫细胞中，鲍威尔和同事注意到与代谢相关的基因表达的差异，这让他们猜测T细胞与其相比如何燃料瘤。

他们发现了一些相似之处，但从根本上讲了代谢的编程肿瘤细胞和效应T免疫细胞是完全不同的，而研究人员正是利用了这些差异给谷氨酰胺阻断药物。

这种差异使得效应T细胞能够对谷氨酰胺阻塞做出反应，产生持久的、高效的肿瘤浸润T细胞，这些T细胞似乎是活跃的，而不是耗尽的肿瘤微环境。“通过阻断谷氨酸盐新陈代谢，我们正在使这些细胞更持久，更像是一种免疫记忆单元，“鲍威尔指出。

该研究小组还证明，使用JHU083治疗肿瘤可以增强过继细胞治疗的疗效。过继细胞治疗是一种免疫疗法，收集免疫T细胞并在实验室中大量生长，然后给患者使用，以增强免疫应答癌症。这些发现表明，这种新方法也可用于增强叫做Car-T的有希望的养护细胞疗法。在未来的研究中，鲍威尔和同事希望探讨JHU083如何与不同类型的免疫疗法结合，以探索某些肿瘤是否可以克服JHU083所铺设的代谢陷阱。

可能会发展成肿瘤代谢途径鲍威尔说，为了避免JHU083的影响，他们可能会发现自己处于“死胡同”。“通过添加一种额外的代谢拮抗剂，你也有可能摆脱耐药肿瘤。”

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