前列腺癌骨转移阻挠生产及免疫治疗

前列腺癌的扩散到骨头触发的骨组织破坏,反过来,可以防止免疫抑制剂检查站的有效性通过阻断T细胞的发展是至关重要的成功治疗,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报告细胞。

Padmanee Sharma领导的研究小组发现,医学博士博士,泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授安德森,解释为什么免疫疗法已基本成功前列腺癌骨转移和指向一个可能的组合能够扭转阻力。

他们的研究结果也强调了需要看转移癌症在不同的光。

“我们倾向于认为第四阶段疾病的是统一的,但它并不都是相同的,”Sharma说。“我们需要更多思考转移的免疫微环境在不同的地区考虑到不同的免疫反应的微环境当我们开发治疗。”

研究指出anti-TGF-βanti-CTLA-4组合

研究小组发现,肿瘤造成的骨质破坏导致大规模的生产转型生长因子(TGF-β),导致辅助T蛋白细胞极化到Th17 CD4细胞而不是Th1 CD4效应细胞需要触发一个抗肿瘤免疫反应。

结合anti-TGF-βCTLA-4检查点的抑制剂治疗骨转移的T细胞抑制增长小鼠模型。“我们努力开发结合临床试验anti-CTLA-4和反TGF-β转移性前列腺癌,”Sharma说。

多数前列腺癌患者的癌症转移castration-resistant疾病进展,这是几乎总是致命的。与第四阶段约70 - 80%的男性前列腺癌骨转移发展。而由沙玛和他的同事们最近的研究表明,结合anti-CTLA-4 (ipilimumab)和anti-PD-1 (nivolumab)检查点抑制剂帮助一些男性前列腺癌第四阶段,它基本上没有针对骨转移。

理解这个问题,沙玛的团队首先进行预处理和后处理为线索治疗的患者骨髓阻力。他们进一步探讨转移性前列腺癌的小鼠模型观察和测试联合疗法——“反向翻译”他们的发现的人。

缺乏Th1 CD4 T细胞

当它工作时,扩展Th1 CD4免疫检查点封锁效应细胞,导致杀手CD8 T细胞的活化和一代的长期记忆细胞。

研究小组发现很多患者Th1效应器的软组织ipilimumab,但这些至关重要的细胞在很大程度上没有骨头,他们发现丰富Th17细胞。

“最重要的一点是缺乏Th1细胞,”Sharma笔记。不同类型细胞因子极化辅助细胞,在骨微环境产生大量的Th17细胞。Th17细胞的功能尚不清楚。

团队开发了两个转移性疾病小鼠模型,骨转移和皮下模型表示,代表主前列腺癌或软组织转移。

在人类,ipilimumab治疗和nivolumab组合萎缩肿瘤和延长小鼠的生存与软组织转移但最小影响肿瘤和骨转移患者的生存。

扩大治疗肿瘤浸润CD4和CD8 T细胞在软组织和骨头,但未能抑制骨肿瘤的增长。质量的血细胞计数分析T细胞显示原因。CD4 T细胞的骨肿瘤只Th17和调节性T细胞(Treg)血统。亚群抑制免疫反应。没有Th1效应细胞。

在皮下模型中,Th1效应器治疗前检测,然后大大增加治疗后而Th17和亚群减少。

TGF-β保护骨肿瘤

缺乏Th1细胞在骨髓中提出了一个截然不同的细胞因子在骨微环境概要文件。13的团队分析了水平的细胞因子在肿瘤和患肿瘤小鼠股骨。

他们发现的重要高程TGF-β,抑制Th1血统和驱动都Th17 Treg发展。Th17还需要白细胞介素- 6的存在,它被发现,正如所料,在骨髓中。

骨转移引发异常骨重塑和骨组件被称为TGF-β的主要储集层。研究小组推测,骨基质重塑导致前列腺癌骨转移的高TGF-β水平。

他们的实验证实,osteoclasts-cells,降低bone-activated肿瘤释放过量的TGF-β侵蚀时骨表面。

测试假说对于人类来说,他们比较TGF-β水平健康捐献者的骨髓和前列腺癌骨转移患者,没有。TGF-β水平没有区别健康对照组和患者之间无骨转移,而骨肿瘤患者异常高水平的TGF-β骨头。

阻塞TGF-β恢复Th1细胞,促进免疫疗法

骨转移治疗小鼠和ipilimumab nivolumab组合没能阻止肿瘤的生长。但添加反TGF-β免疫疗法结合了肿瘤的生长。

反TGF-β和ipilimumab独自也能抑制骨转移的增长。这种组合的频率也增加了Th1细胞亚群在下降骨微环境。

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