罕见突变驱动加勒比囊性纤维化

囊性纤维化(CF)在波多黎各和多米尼加共和国是由不寻常的基因突变不常在之前研究了CF人群,根据综合基因组测序由加州大学旧金山作为治疗和Centro de Neumologia Pediatrica圣胡安。值得注意的是,大多数多米尼加病人没有已知的功能性CF基因的突变在CF病例的95%,主要研究人员推出搜索替代基因驱动他们的疾病。

的稀有基因突变观察到加勒比CF患者强调变革新药CF,哪些目标常见突变,可能很多患者受益于少数族裔人口的遗传学研究。

“我们观察到的基因突变在波多黎各和多米尼加CF患者最常以白人为主的CF人群的更是少之又少,还没有被包含在标准作为治疗目标基因屏幕或调查,“今后埃斯特万说,医学博士,英里,治疗和生物工程和治疗科学教授在加州大学旧金山分校的学校药学和医学研究遗传和环境因素,推动健康差异在哮喘和其他肺部疾病。“与CF通过研究针对更广泛的人群,我们希望能够改善少数民族儿童的疾病的早期识别,并且扩展的人数可以受益于拯救生命的新疗法。”

CF是致命的,遗传疾病影响全世界超过70000人。诊断通常是在童年和引起异常的厚粘液积聚对肺部和消化道,会导致呼吸困难,慢性感染、营养不良,和肝脏疾病。CF患者通常英年早逝,尽管遗传筛查胎儿及新生儿疾病的发展和新药物基因组学therapies-drugs针对病人的特定的基因突变会增加患者的平均寿命将近40。

然而,有显著差异曾受益于戏剧性的CF患者健康状况的改善。例如,Latinx病人,现在代表近百分之九的CF情况下,出现更严重的症状和死亡比白种人的CF患者。他们也严重弱势CF临床试验,根据先前的研究梅根·McGarry, MD,小儿胸腔科和儿科助理教授在加州大学旧金山分校。bob电竞

在新的研究中,11月1日出版,2019年小儿肺学McGarry,今后和他的同事曾与合作者在波多黎各和多米尼加共和国表明这些健康差异可能反映了CF的潜在基因突变产生巨大的差异少数民族人口。

测试结果发现基因差异

项目始于何塞Rodriguez-Santana博士今后的长期合作者Centro de Neumologia Pediatrica在波多黎各,和岛上的卓越的CF医生,注意到多达25%的患者症状的CF在标准屏幕测试为阴性病最常见的CF突变。

CF大部分情况下是由一个或多个CFTR突变的基因称为检测为氯通道编码蛋白质起着关键作用的保湿身体的粘膜。科学家迄今为止发现了超过2000种不同的CFTR mucus-thickening检测突变的CF患者,一些发生在多达90%的患者和其他少见的多。

但Rodriguez-Santana发现一个惊人数量的病人没有最常见的CF突变被之前的研究。如果没有明显的症状,会称之为CF-free标准基因测试。今后这种好奇和McGarry提出Rodriguez-Santana的病人的基因组序列搜索驱动的疾病。Rodriguez-Santana UCSF团队与德拉Cordero奥,医学博士,领先的CF医生在邻国多米尼加共和国,谁帮助他们登记研究大部分的CF患者住在那里。

基因组测序揭示罕见CF突变

由McGarry连同安德鲁•齐格勒和天使麦博士,两个遗传学研究人员今后哮喘合作实验室的团队,研究团队的整个基因组测序61年21波多黎各和多米尼加CF患者多数的CF患者两个岛屿附近异形每组中最常见的雌性生殖道突变。整个基因组测序(WGS)工作进行协调与国家心脏,肺和血液研究所的Trans-Omics精密医学(TOPMed)计划,努力收集WGS数据驱动基因疾病患者提前NIH的更广泛的精密医学倡议。

研究人员发现,普通人群中最常见的雌性生殖道突变非常罕见的在波多黎各和多米尼加共和国。例如,世界上最常见的CF突变,称为p。Phe508del,存在于近90%的CF患者在美国,但发生在波多黎各的只有33%的患者和10%的多米尼加的病人。甚至突变看到Latinx CF患者更常见的在美国大陆出席低得多的利率在加勒比海。

相应地,最常见的雌性生殖道突变在波多黎各和多米尼加病人只有曾经观察到一般CF人口的不到百分之一。

研究最令人惊讶的发现是,大多数多米尼加CF患者没有检测到突变影响CTFR基因的功能,尽管表现出明显症状和生理疾病的证据。“这是引人注目的,因为多米尼加共和国以外的95%的患者有一个或多个CFTR功能检测突变,“McGarry说。

这些发现表明,进一步研究其中的CF患者来自多米尼加Republic-many从未甚至有婴儿的基因筛选面板现在标准在美国可以帮助识别未知的遗传因素也导致疾病。这样的见解,可能导致新的治疗方法,可以帮助一系列更广泛的CF患者。使用他们的WGS数据,研究人员目前正在着手这个问题。

“我们推测,这些有待发现CF-causing突变基因调控或剪接变异隐藏在基因组的非编码区域内或附近的雌性生殖道的基因,”Mak说,加州大学旧金山分校的遗传学研究主任哮喘合作实验室。“我们正在研究的数据主要财团参与破译非编码DNA区域,使用专门的软件来寻找潜在的基因剪接错误宣读CTFR基因时,和探索其他DNA变异可能导致疾病的共同祖先遗留。”

研究人员敦促更多样的临床试验

在过去的十年中,三种类型的所谓的雌性生殖道调制器治疗已经发展目标的独特生物学少数常见CTFR突变。这些调节器帮助细胞产生更多的雌性生殖道蛋白质,其他修复错误折叠蛋白质雌性生殖道,这样他们就可以达到细胞表面,和其他人水合物粘膜刺激蛋白质的能力。对于一些患者拒绝了这些新药的疾病曾是死刑变成宜居条件,几乎治愈。

“这些调制器疗法代表第一个治疗癌症以外的任何遗传疾病这一目标精确的突变个体病人的基因。唯一的其他海洋改变医学我看到在我的职业生涯相比之下,这是艾滋病药物的发展,”哈利Wm今后说,他持有。和戴安娜诉后杰出教授在医药科学二世在加州大学旧金山分校药学院。“问题是,这种革命主要受益的白种人患者CF基因最好的研究。”

因此,少数CF患者不太可能被诊断为better-studied CF突变基因面板屏幕,和大多数还不能受益于新一代的有针对性的CF药物,美国食品和药物管理局(FDA)批准为患者特定的突变进行正式的临床试验。

伯查德和McGarry敦促其他研究人员和制药公司推出新的临床试验开始不仅仅看在白种人是最常见的突变,但考虑到常见的司机其他疾病的患者群体。

“如果人们使用不同的突变没有被包含在这些试验中,他们永远不会受益,”McGarry说。“这是个性化医疗的挑战之一:它只能如果你包括的各种组studies-otherwise只是强化现有的种族和民族健康不平等。”